De meldingsplicht zorgt ervoor dat er een zo volledig mogelijk overzicht is van het voorkomen van CPE Carbapenemase-producerende enterobacterales (Carbapenemase-producerende enterobacterales) en dit ondersteunt brononderzoek en maatregelen met name buiten ziekenhuizen en verpleeghuizen. (6) Carbapenems zijn reserve-antibiotica en het beleid is erop gericht de CPE-prevalentie in Nederland laag te houden. (7) Dit gebeurt door het voorschrijven van antibiotica conform de juiste indicaties en door overdracht van CPE tussen dragers in zorginstellingen door het gebruik van beschermende maatregelen, te voorkomen. De beschermende maatregelen zijn bij CPE strikter dan bij de andere BRMO bijzonder resistente micro-organismen (bijzonder resistente micro-organismen). (8,9)

Een belangrijke oorzaak van besmetting met een BRMO is een reis naar het buitenland. (10-13) Met name reizigers naar Zuid-Azië lopen een groot risico op besmetting. Uit een systematische review kwam naar voren dat 75% van de reizigers na terugkeer besmet is met extended spectrum ß-lactamase (ESBL Extended spectrum beta-lactamases (Extended spectrum beta-lactamases)-) producerende Enterobacterales. (11) Ook bleken die reizigers 8% van hun contacten binnen het huishouden te hebben besmet met ESBL.

Introductie in Nederland van CPE door reizigers is in deze studies overigens niet of slechts incidenteel aangetoond. In een studie onder 2001 Nederlandse reizigers bleken er 5 na de reis besmet met CPE, allen na een reis naar Azië. Een daarvan bleef tot 6 maanden na de reis positief in de CPE-kweek. (14)

Onderzoek naar de verspreiding van CPE in gezinnen in een laag-endemische situatie, zoals in Nederland, is niet verricht. Gezien het belang dat gehecht wordt aan het beperken van CPE-verspreiding  is dit wel wenselijk. In dit onderzoek is nagegaan in hoeverre CPE ook wordt gevonden bij gezinsleden van dragers en hoe lang de kolonisatie blijft bestaan.

Methode

Het betreft een prospectief beschrijvend onderzoek onder patiënten bij wie voor het eerst  besmetting of infectie met CPE was vastgesteld, en hun gezinsleden. De medisch-ethische commissie van het Universitair Medisch Centrum Groningen oordeelde dat de studie niet vergunningsplichtig was in het kader van de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen)) (METc2016/445).

Voor de nationale surveillance van CPE sturen 62 Nederlandse medisch-microbiologische laboratoria  op vrijwillige basis een monster van de eerste CPE-positieve bevinding bij een patiënt op naar het RIVM, voor typering . (15) 34 laboratoria gaven aan bereid te zijn de gegevens van de aanvragers van de kweekonderzoeken aan de onderzoekers door te geven Die werden benaderd door de onderzoekers met het verzoek of de GGD Gemeentelijke Gezondheidsdienst (Gemeentelijke Gezondheidsdienst) mocht bellen met hun patiënten over deelname aan het onderzoek. De GGD ging op bezoek bij de patiënten en hun gezin om hen te informeren. Als zij schriftelijk toestemming voor deelname hadden gegeven nam de GGD hen direct een vragenlijst af over mogelijke bronnen van de CPE-besmetting. Ook nam de GGD afnamesets mee om zelf fecesmonsters te kunnen nemen en opsturen voor onderzoek . Hierna namen de hoofdonderzoekers van GGD Groningen de follow-up over. Zij stuurden nieuwe afnamesets naar het gezin na 1, 3, 6 en 12 maanden. De fecesmonsters werden door de deelnemers per post gestuurd naar het laboratorium van Certe in Groningen, waar de verder analyses werden gedaan.

CPE-kweek

Kweek vond plaats op fecesswabs die waren verstuurd in Amiesmedium. De swabs werden bij aankomst in het laboratorium geïncubeerd in vloeibaar selectief ophopingsmedium (TSB met vancomycine 50 mg/l + ertapenem 0,25 mg/l (Mediaproducts, Groningen) in een O₂ stoof bij 35°C. De volgende dag werden alle vloeibare media overgeënt op 2 selectieve vaste media (dubbelvlaks ChromID® CARBA SMART, bioMérieux). Alle typen groei op 1 van beide helften werd met behulp van Malditof MS Multiple Sclerose (Multiple Sclerose) (Vitek MS, bioMérieux) gedetermineerd en van Enterobacterales (of, in 1 geval, Acinetobacter, zie resultaten) werd aanwezigheid van carbapenemase bevestigd met de CIM Carbapenemase inactivatie methode (Carbapenemase inactivatie methode) test. (16) Een negatieve CIM-test  bij verdachte stam werd gevolgd door een real-time PCR polymerase chain reaction (polymerase chain reaction) (Check-MDR Multi Drug Resistant (Multi Drug Resistant) Carbapenemase, Checkpoints). Aanvullende gevoeligheid werd niet getest. Stammen werden alleen ter bevestiging doorgestuurd naar het RIVM als de positieve bevinding een andere species betrof of een eerste positieve uitslag was van een huisgenoot van de indexpatiënt.

Resultaten

In totaal werden 82 indexpatiënten met een eerste diagnosedatum voor CPE-besmetting tussen 22-7-2017 en 22-5-2019, aangemeld.  In deze periode werden in totaal 493 monsters voor de CPE-surveillance aangeboden. Het merendeel kwam van de labortoria die niet meewerkten aan het onderzoek. Hiervan bleken 27 includeerbaar voor het onderzoek. Deze patiënten hadden een meerpersoonshuishouden. Eén van deze patiënten weigerde deelname. Een indexpatiënt en 1 huisgenoot, uit verschillende gezinnen, overleden tijdens de duur van de studie. In de rapportage worden de na dit overlijden niet meer verrichte testen als ‘niet verricht’ gerapporteerd, net zoals de monsters die om andere redenen, bijvoorbeeld ‘niet geretourneerd naar het laboratorium’, niet meegenomen zijn.

Uiteindelijk werden 26 indexpatiënten geïncludeerd en 32 gezinscontacten. Eén patiënt was overigens geen drager van CPE, maar van CPA (carbapenemase producerende Acinetobacter). De 26 indexpatiënten kwamen uit 21 tweepersoonshuishoudens, 4 driepersoonshuishouden en 1 vierpersoonshuishouden. Hun mediane leeftijd was 62 jaar (range 6-98) en die van de contacten 61 jaar (5-93). Van de indexpatiënten waren er 11 man (42%) en van de contacten 16 (50%).

Tien (38%) indexpatiënten waren in de 2 maanden voorafgaand aan de eerste positieve test opgenomen geweest in een buitenlands ziekenhuis, 2 patiënten 7 maanden daarvoor, 1 patiënt 10 maanden en 1 patiënt ruim 2 jaar daarvoor. Het waren 4 ziekenhuizen in Zuid-Oost Azie, 3 in Turkije, 3 in Europese landen met een regionale of interregionale verspreiding (2), 2 in Zuid-Amerika, en 1 in Zuid-Afrika, Egypte en (het laag-prevalente (17)) Noorwegen. Van de 10 patiënten die niet een buitenlands ziekenhuis waren geweest, waren er 8 in het laatste jaar wel in het buitenland geweest. Zeven (27%) waren in de laatste 2 maanden behandeld met antibiotica, waarbij 5 opgenomen waren geweest in een buitenlands ziekenhuis (5x onbekend welk antibioticum, 1x nitrofurantoine en 1x cotrimoxazol). De eerste kweken kwamen 9x uit een rectumswab, 7x uit urine, 2x uit de keel, 1x van een naveluitstrijk en 1xl uit een wond op de bil. Van 5 kweken was de afnamelocatie onbekend. Van de gezinscontacten was 1 persoon opgenomen geweest in Turkije, 1 was voor een dagopname in Turkije geweest, en 2 hadden in het ziekenhuis bij hun partner overnacht. 1 contact had antibiotica gebruikt in de laatste 2 maanden. Escherichia coli en Klebsiella pneumoniae waren de meest gevonden CPE (tabel 1). De mediane tijd tussen de diagnostische test en de eerste test in het onderzoek was 68 dagen (range 20 tot 332 dagen).

Tabel 1. Bacterie met  carbapenemase

Species	Carbapenemase
Citrobacter freundii	OXA Oxacilline hydrolyserend metallo beta lactamase (Oxacilline hydrolyserend metallo beta lactamase)-48	1
Enterobacter cloacae	OXA-48	1
Escherichia coli	OXA-48	9
	NDM New Delhi Metallo-β-Lactamase (New Delhi Metallo-β-Lactamase)	4
	KPC klebsiella pneumoniae carbapenemase (klebsiella pneumoniae carbapenemase) + NDM	1
Klebsiella aerogenes	OXA-48	1
Klebsiella pneumoniae	OXA-48	6
	NDM	3
	KPC	1
Kluyvera georgana	NDM	1
Morganella morganii	KPC + NDM	1
Acinobacter baumannii	OXA-23	1
Totaal*		30

* 2 indexpatiënten waren met 2 CPE gekoloniseerd en 1 indexpatiënt met 3 CPE

Veertien indexpatiënten (54%) en 5 gezinscontacten (16%) waren op minimaal 1 testmoment positief (tabel 2). Viermaal werd een negatieve test gevolgd door een positieve. Van 4 indexpatiënten was eenmaal geen testmateriaal beschikbaar en op latere testmomenten wel, bij de gezinscontacten gebeurde dit tweemaal. Van de indexpatiënten nam het aantal positieven af van 11 (44%) bij test 1 naar 4 (25%) 1 jaar na inclusie en van de gezinscontacten van 3 (9%) naar 0 (tabel 2). De vijfde test werd bij de 4 daarin nog positieve indexpatiënten gemiddeld 431 dagen na de diagnose afgenomen (maximaal 447 dagen). De mediane tijd van de diagnose tot de de eerste definitief negatieve testuitslag van de indexpatiënt was 121 dagen (range 34 – 509), hiervan waren 4 patiënten na een jaar nog positief. De mediane tijd tussen de diagnosedatum van de indexpatiënt en een blijvend negatieve test van de 5 positieve gezincontacten was 440 dagen (81-530).

Tabel 2. Uitslagen van CPE-kweken in het kader van de studie

		Test 1 (0 maanden)	Test 2 (1 maand)	Test 3 (3 maanden)	Test 4 (6 maanden)	Test 5 (12 maanden)	Minimaal 1 van de 5 testen positief
Index (n=26)	Positief	11	7	6	6	4	14
	Negatief	14	18	17	17	16
	Niet verricht*	1	1	3	3	6
Contact (n=32)	Positief	3	2	2	2	-	5**
	Negatief	29	28	27	25	26
	Niet verricht*	0	2	3	5	6

*Geen kweekuitslag beschikbaar voor dit kweekmoment

**Alle CPE-positieve species bij contacten kwamen overeen met (1 van) de species bij de indexpatiënt

Discussie

Na diagnose van CPE-infectie blijft ruim de helft (van de indexpatiënten) besmet met CPE, waaronder enkelen langdurig. Ook in het tweede jaar na diagnose was nog een aanzienlijk deel op enig moment CPE-positief, minimaal een kwart. Overdracht naar (of kolonisatie bij) gezinsleden kwam slechts beperkt voor, maar lijkt dan ook langdurig. Belangrijk onderscheid tussen indexpatiënt en gezinscontact is dat de eerste in contact met de medische zorg was en dus patiënt. Patiënten blijven mogelijk langer drager dan gezonde personen. Er is bij gezinscontacten overigens niet naar de gezondheid gevraagd. Alle onderzochte gezinscontacten waren bij het laatste onderzoek in het kader van de studie CPE-negatief, maar de vijf contacten waarbij CPE-dragerschap werd vastgesteld testten gemiddeld wel pas 290 dagen na de diagnose van de indexpatiënt CPE-negatief in de kweek.

58% van de indexpatiënten was opgenomen geweest in een buitenlands ziekenhuis, een waarschijnlijk belangrijke bron van besmetting met CPE. Hiervan was dat voor een derde - soms veel - langer geleden dan 2 maanden, het criterium voor nadere diagnostiek volgens de richtlijn van de Werkgroep InfectiePreventie (WIP Werkgroep Infectiepreventie (Werkgroep Infectiepreventie)). (18) Ook gaf meer dan een kwart van de indexpatiënten aan in de aflopen 2 maanden behandeld te zijn met – meestal door hen niet bij naam te noemen - antibiotica, eveneens een risicofactor voor BRMO-kolonisatie. Mogelijk was zelfrapportage door de deelnemers van antibioticagebruik incompleet en was de door ons gekozen periode van 2 maanden te kort.

Besmetting met CPE is waarschijnlijk in een groot aantal gevallen het gevolg van verblijf in een buitenlands ziekenhuis en kan langdurig zijn. Verspreiding binnen de thuissituatie is beperkt en lijkt van tijdelijke aard. Vooralsnog is het daarmee niet aannemelijk dat CPE-overdracht in de publieke ruimte in belangrijke mate bijdraagt aan een toename van de CPE-prevalentie in Nederland. Gerichte maatregelen lijken in deze setting dan ook niet nodig evenmin als het actief opsporen van CPE-dragers. Alleen screening van kwetsbare personen in de directe omgeving van een indexpatiënt, die veel zorgcontacten hebben of screening van mensen die frequent antibiotica gebruiken, kan zinvol zijn.

In de zorg blijft het uiteraard wel van belang om CPE-dragers te identificeren om beschermende maatregelen te kunnen nemen ter voorkoming van CPE-besmetting en verspreiding onder kwetsbare groepen bij een hoge antioticadruk. Mensen die in een ziekenhuis in een land met een hogere CPE-prevalentie opgenomen zijn geweest, vormen een risicogroep voor CPE-besmetting. Dit bleek ook uit eerder onderzoek van reizigers naar met name Zuid-Azië , die vaak met BRMO en heel beperkt met CPE, gekoloniseerd waren. (10-13) Uit onze studie blijkt dat er ook voor huisgenoten van CPE-dragers een risico is om besmet te worden. Hiervoor moet aandacht zijn bij opname in een ziekenhuis of andere zorginstelling of bij ambulante zorgcontacten waarbij er contact kan zijn met uitscheidingsproducten. (6)

Dit is het eerste onderzoek naar kolonisatie van CPE bij gezinscontacten van CPE-dragers. Het onderzoek kent diverse zwaktes. Allereerst bleek inclusie van deelnemers lastig, waardoor de studie klein bleef en er daardoor weinig mogelijkheid was voor aanvullende analyses, zoals risicofactoren voor transmissie. Ook was de tijd tussen diagnose en inclusie daardoor soms lang. De bemonstering gebeurde door zelfafname en monsters werden door de deelnemers zelf per post verzonden naar het laboratorium. Ondanks afspraken tussen het laboratorium en PostNL voor bezorging op de eerstvolgende werkdag, duurde transport soms langer. Daarnaast kan een eenmalige bemonstering dragerschap niet volledig betrouwbaar uitsluiten. Deze beperkingen hebben mogelijk geleid tot een onderschatting van het aantal CPE-positieven.

Samenvattend lijkt de overdracht van CPE binnen gezinnen beperkt en meestal gelimiteerd in de tijd. Maatregelen in de thuissituatie lijken niet nodig. Wel komt CPE-dragerschap bij gezinsleden van gediagnosticeerde CPE-dragers dermate vaak voor dat dit bij contacten met de zorg aandacht verdient.

Auteurs

W. J.M. Niessen¹, J. van de Boogaard^2,3, D. W. Notermans^3,4, L. de Koning², J. Groeneveld², M. Vonk^2,3, A. Ott⁵

1. ABR antibioticaresistentie (antibioticaresistentie) Zorgnetwerk Noord-Nederland
2. GGD Groningen
3. RIVM
4. UMC Universitair Medisch Centrum (Universitair Medisch Centrum) Amsterdam
5. Certe laboratorium voor infectieziekten

Correspondentie

W.J.M. Niessen