Rabiës is een infectie bij mensen en dieren die wordt veroorzaakt door een lyssavirus. De afloop is vrijwel altijd dodelijk zodra klinische verschijnselen ontstaan. Er zijn 7 genotypen gedefinieerd binnen het genus Lyssavirus. Het genotype 1 (het klassieke rabiësvirus) veroorzaakt vrijwel alle gevallen van rabiës bij mensen. Naast dit genotype 1 komen er nog 2 andere genotypen voor in Europa, namelijk European Bat Lyssavirus 1 en 2. (1)Naast deze 7 genotypen is er een steeds langer wordende lijst van nog niet geclassificeerde lyssavirussen. Die hebben voor zover bekend nog geen infecties bij mensen veroorzaakt. Enkele van deze lyssavirussen zijn in Europa gevonden: Lleida Bat Lyssavirus in Spanje (2,3) en Bokeloh Bat Lyssavirus in Duitsland en Frankrijk. (4,5) Een mogelijk nieuw lyssavirus is vorig jaar in Finland gevonden. (6)

Rabiës bij mensen is vrijwel geheel te voorkomen door immunisatie:

• pre-expositievaccinatie (PrEP pre-expositie profylaxisis (pre-expositie profylaxisis)) voordat iemand een risico loopt en
• postexpositieprofylaxe (PEP) met vaccinatie al dan niet in combinatie met specifiek immunoglobuline van humane oorsprong (MARIG Menselijk Anti Rabiës Immunoglobuline (Menselijk Anti Rabiës Immunoglobuline)) of opgewekt bij paarden (ERIG), nadat iemand mogelijk is besmet.

De meest recente adviezen van de World Health Organization (WHO World Health Organization (World Health Organization )) over preventie van rabiës zijn te vinden in het rapport WHO expert consultation on rabies: third report, 2018. (7)

Knaagdieren, spitsmuizen en haasachtigen (als de 3 groepen hierna samen bedoeld zijn, noemen wij ze in dit artikel knagers) zijn zoogdieren en daardoor gevoelig voor infecties met lyssavirussen.Knaagdieren en haasachtigen kunnen geïnfecteerd zijn met klassiek rabiësvirus. (8,9,10,11) Bij spitsmuizen (12) en knaagdieren (13) is infectie met mokolavirus (genotype 3 binnen het genus Lyssavirus) aangetoond. De overige lyssavirussen zijn voor zover bekend nooit bij knagers gevonden. Knagers worden, anders dan bijvoorbeeld hondachtigen, wasberen en mangoesten, niet beschouwd als een reservoir voor lyssavirussen. (14) Rabiës bij deze dieren berust waarschijnlijk op dead-end-overdracht als gevolg van een aanval van een diersoort die wel een reservoir is (bijvoorbeeld vossen, wasberen). (15) De meeste (vooral de kleine) knagers overleven een dergelijke aanval niet. (15)

Er zijn enkele casussen bekend van mensen die spontaan door knaagdieren werden aangevallen en waarbij deze knaagdieren positief testten voor rabiës. (16,17) Beten door knagers komen veel voor. Uit een studie onder 950 Japanse vakantiereizigers bleek dat de incidentie van dierenbeten binnen deze groep 1,5 % was. (18) In een studie onder circa 2700 reizigers die waren gebeten bleek dat 1,33% gebeten was door een knager. (19) Als we deze percentages combineren, dan wordt 0,02% van alle reizigers op enig moment gebeten door een knager. In de praktijk betekent dit dat bijvoorbeeld in 2016, toen ongeveer 490 miljoen reizigers naar landen gingen met een laag/gemiddeld inkomen (20) waar rabiës endemisch is, ongeveer 98.000 reizigers zijn gebeten door een knager.Dit staat in schril contrast met het aantal meldingen in de literatuur over een (mogelijke) relatie tussen een knaagdierbeet en klinische rabiës bij de mens: geen (bewezen) casuïstiek tegenover een zeer groot aantal beten.

In beschouwende artikelen over het toedienen van rabiës postexpositieprofylaxe (PEP) aan iemand die is gebeten door een knager worden verschillende standpunten ingenomen: (grotendeels) tegen PEP (21), maar ook vóór PEP (22). Daarnaast adviseren sommige auteurs om incidenten van geval tot geval te beoordelen wegens het theoretische risico van overdracht.(10)

Rabiësvirus en mokolavirus kunnen dus vóórkomen bij knagers, maar kunnen deze dieren beide lyssavirussen ook overbrengen op de mens? In 2015 is een literatuuronderzoek verricht naar aanleiding van deze vraag. Hieruit volgde het advies om iemand geen rabiës PEP toe te dienen na een beet tenzij er sprake is van bijzondere omstandigheden, bijvoorbeeld als het dier zich vreemd had gedragen. (23) Dit advies kwam grotendeels overeen met dat wat in een aantal buitenlandse richtlijnen staat. (24,25,26) De World Health Organization (WHO) daarentegen, adviseert dat rabiës PEP na een beet van een knager helemaal niet nodig is. (7) Maar dit advies is gebaseerd op expertopinies en niet op systematisch literatuuronderzoek naar casuïstiek. Gezien het (theoretische) hoge afbreukrisico – rabiës is een nagenoeg 100% dodelijk verlopende ziekte – achtten Nederlandse deskundigen het noodzakelijk om hiervoor de nodige onderbouwing te leveren. In 2017 hebben wij daarom een systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd aan de hand van de vraag: Is er in de literatuur casuïstiek beschreven waarin een dier behorend tot de groep van knagers, onweerlegbaar de bron was van een infectie met een lyssavirus bij een mens? 

Methoden

• De zoekstrategie werd ontworpen door een medische informatiespecialist en een inhoudsdeskundige.
• We hebben 2 databestanden gebruikt: Medline (OvidSP) voor gegevens over de periode 1946-mei 2018 en Embase (OvidSP) voor de gegevens over de periode 1974-mei 2018.
• Er is systematisch gezocht in 2 databases, nl. Medline (OvidSP) vanaf 1946 tot mei 2018 en in Embase (OvidSP) vanaf 1974 tot mei 2018 met gebruik van gecontroleerde trefwoorden en vrije teksttermen. Wij hebben gezocht op de volgende trefwoorden: rabies, lyssavirus, rabies virus, rabies vaccines, lyssa*, hydrophobia, rhabdovir*. Ook zijn de volgende vraagonderdelen verwoord en vervolgens gecombineerd met and: overdrachtwijze, diersoorten betrokken bij deze overdracht, uitkomst van het diercontact.
• We hebben artikelen in 10 talen meegenomen: Nederlands, Engels, Frans, Duits, Noors, Zweeds, Deens, Spaans, Italiaans en Portugees.
• Er is een databestand gebruikt van een van de onderzoekers met niet-systematisch verzamelde wetenschappelijke artikelen over rabiës (N=4251; alle full text beschikbaar).

De sensitieve zoekstrategie in Medline en Embase via OvidSP leverde 1827 artikelen op: 1353 uit Medline en 474 uit Embase. De artikelen werden gescreend op titel en abstract, waarna de resultaten werden vergeleken. Van de uiteindelijk geselecteerde artikelen werd de volledige tekst opgezocht. De criteria voor het beoordelen van de artikelen waren:

• Het dier dat als bron werd aangemerkt was duidelijk gezien en werd met voldoende zekerheid als een knager beschouwd;
• Bij het dier dat als bron was aangemerkt is door middel van laboratoriumonderzoek rabiës vastgesteld;
• De anamnese bij de patiënt was of voldoende betrouwbaar of er was een voldoende betrouwbare heteroanamnese (anamnese van direct betrokkenen);
• Er is voldoende moeite gedaan om andere mogelijke bronnen van besmetting uit te sluiten over een recallperiode van tenminste een half jaar.

Resultaten

De literatuurzoekactie leverde 7 artikelen op waarin een verbinding was gelegd tussen een of meer casussen van mensen met rabiës en een knager als (mogelijke) bron van de infectie. Het oudste artikel dateert van 1948, het meest recente uit 2016.De gevonden artikelen kunnen worden verdeeld in 2 groepen:

1. Epidemiologische studies: 3 artikelen;
2. Beschrijvingen van casuïstiek: 4 artikelen.

Discussie

Wij hebben met systematisch literatuuronderzoek geen artikelen gevonden waarin een causale relatie tussen iemand met rabiës en de beet van een knager als aannemelijk kan worden beschouwd. Dit is in overeenstemming met uitspraken van de WHO World Health Organization (World Health Organization ): RABV infection in rodents is very uncommon. No human rabies cases due to bites by rodents have been reported. (35) Deze uitspraak wordt echter niet onderbouwd door literatuurverwijzingen. In een meer gedetailleerd rapport van de WHO (36) wordt gesteld: Testing of tens of thousands of wild and synanthropic rodents in areas endemic for rabies across the world has revealed only exceptional instances of dead-end spillover of RABV infection. This indicates that rodents are not primary hosts and do not play a role in the transmission or maintenance of rabies. PEP is not indicated after a rodent bite. Ook hier ontbreken literatuurverwijzingen. Met dit onderzoek hebben wij alsnog wat onderbouwing geleverd voor de WHO-uitspraak. Het bewijs is na dit onderzoek echter niet sluitend en kan via een studie als deze ook niet worden gevonden. Surveillance is immers nooit volledig: als iets niet is aangetoond, betekent dat niet dat het niet kan. Maar omdat de stelling dat de beet van een knager niet tot rabiës bij de mens leidt tot op heden niet door casuïstiek is weerlegd, mogen we we tot dezelfde conclusie komen als de WHO.

Tabel 1. Beoordeling van de gevonden artikelen

*MIT:  Mouse Inoculation Test; **IFA: Immunofluorescense

Conclusie

Als iemand gebeten is door een knager, zou op basis van dit systematisch literatuuronderzoek geen rabiës PEP nodig zijn. Dit advies is in overeenstemming met het huidige standpunt van de WHO. Wij adviseren dan ook om de conclusie van dit onderzoek mee te nemen in de (onderbouwing van de) landelijke richtlijn over rabiës PEP.

Auteurs

R. van Kessel (1,4), L. Lodewijks (2), R. Deurenberg (3), C. Swaan (4), O. Stenvers (5)

1. GGD Gemeentelijke Gezondheidsdienst (Gemeentelijke Gezondheidsdienst) regio Utrecht
2. Universiteit Maastricht 
3. Zelfstandig informatiespecialist
4. Centrum Infectieziektebestrijding, RIVM
5. Nederlandse Voedsel- en Warenautoriteit

Correspondentie

R. van Kessel