Het denguevirus wordt overgedragen door de gelekoorts-mug (Aedes aegypti) en, in mindere mate, door de Aziatische tijgermug (A. albopictus). Dengue-infecties worden veroorzaakt door vier serotypen van het denguevirus (DENV 1-4). Er is geen duidelijke geografische verdeling van de serotypen en verschillende serotypen kunnen naast elkaar voorkomen. Besmetting met één DENV-serotype resulteert in langdurige immuniteit tegen dat specifieke serotype, maar biedt slechts tijdelijke kruisimmuniteit tegen andere serotypen. De meeste DENV-infecties verlopen asymptomatisch of mild. Griepachtige symptomen gaan gepaard met koorts, hoofdpijn, spier- en gewrichtspijn en huiduitslag.⁷ Complicaties ontstaan in een kleine minderheid van de gevallen en treden vaak kort na het ver- dwijnen van de koorts op. De belangrijkste complicaties zijn plasmalekkage, bloedingen en orgaandisfunctie. Voor dengue is geen specifieke behandeling beschikbaar; de behandeling bestaat dan ook uit ondersteunende maatregelen.

Epidemiologische studies in dengue-endemische gebieden laten een verhoogd risico op ernstige dengue zien bij secundaire dengue-infecties.⁷ Een gangbare hypothese voor dit fenomeen is de zogenaamde ‘antibody dependent enhancement’ (ADE), waarbij pre-existente antistoffen de opname van DENV in immuuncellen faciliteren in plaats van het virus te neutraliseren. De kans op ernstige dengue is niet eenvoudig te kwantificeren en hangt af van verschillende gastheer- en virusfactoren. In het algemeen wordt aangehouden dat de kans op ernstige dengue bij een secundaire infectie ongeveer 2-7 keer verhoogd is en dat naar schatting 2-4% van de secundaire dengue-infecties leidt tot een ernstig beloop.^8,9 Een derde en eventueel vierde dengue-infectie verloopt in de regel asymptoma- tisch of mild.

Dengue bij reizigers

Gezien de wereldwijde toename van dengue is het begrijpelijk dat dengue een veelvoorkomende infectie bij reizigers is. In een recent Europees multicenter-cohortonderzoek was dengue de meest voorkomende oorzaak van acute ongedifferentieerde koorts bij reizigers.¹⁰ Oudere gegevens van Nederlandse reizigers naar dengue-endemische gebieden toonden seroconversie voor dengue aan bij 1,2% van de reizigers bij kortere reizen (tot 3 maanden) en 6,5% bij langere reizen (3-12 maanden).^11,12 Bij de laatstgenoemde groep verliep de infectie in ongeveer de helft van de gevallen asymptomatisch, maar leidde in 10% van de gevallen tot ziekenhuisopname. Dengue kan ook resulteren in lang aanhoudende postinfectieuze klachten, zoals vermoeidheid en hoofdpijn.¹³ Desondanks is gecompliceerde dengue bij reizigers zeldzaam. Een recente analyse van het GeoSentinel-netwerk toonde aan dat slechts 2% van bijna 6.000 dengue-infecties bij reizigers een gecompliceerd beloop had.¹⁴ Deze bevindingen worden ondersteund door de resultaten van een recent literatuuronderzoek naar ‘case reports’ van sterfgevallen door dengue bij reizigers, waarbij slechts negen ‘case reports’ in de literatuur zijn gerapporteerd.¹⁵

De lessen geleerd van CYD-TDV (Dengvaxia®)

Verschillende denguevaccins bevinden zich in verschillende stadia van ontwikkeling. Momenteel zijn twee vaccins, CYD-TDV (Dengvaxia^®) en TAK-003 (Qdenga^®), geregistreerd en bevindt het vaccin TV003/TV005 zich in een vergevorderd stadium van ontwikkeling.¹⁶ Tabel 1 vat de karakteristieken van deze drie vaccins samen. De ontwikkeling van denguevaccins is uitdagend vanwege de noodzaak om een langdurige, gebalanceerde immuunrespons op te wekken tegen alle vier de DENV-serotypen zonder het risico op ADE. Dit is met name van belang bij personen die niet eerder dengue hebben doorgemaakt, waar een slechts gedeeltelijk beschermend denguevaccin een eerste dengue-infectie kan nabootsen en zo theoretisch een ernstiger beloop van een eerste natuurlijke dengue-infectie door ADE kan veroorzaken.

Een illustratief voorbeeld hiervan is het CYD-TDV vaccin van Sanofi. Dit tetravalent levend-verzwakte vaccin is afgeleid van het gelekoortsvaccin 17D, waarbij de envelop- en pre-membraangenen van gele koorts zijn vervangen door die van de vier DENV-serotypen. Trials in dengue-endemische gebieden hebben aangetoond dat de effectiviteit van het vaccin varieert per serotype en serostatus, met verminderde bescherming bij seronegatieve personen en minder bescherming tegen DENV1 dengue virus 1 (dengue virus 1)-2 dan tegen DENV3 dengue virus 3 (dengue virus 3)-4.^17,18 Op de Filipijnen, waar CYD-TDV vanaf 2016 werd gebruikt bij schoolkinderen, ontstond in 2017 controverse toen bleek dat het risico op ernstige dengue verhoogd was bij gevaccineerde seronegatieve kinderen.^17,19 In 2018 heeft de EMA European Medicines Agency (European Medicines Agency) CYD-TDV geregistreerd voor toediening bij personen van 6-45 jaar in dengue-endemische gebieden met een bewezen eerder doorgemaakte dengue-infectie. Het vaccin is niet beschikbaar buiten deze gebieden en wordt niet aangeraden bij reizigers. De controverse rondom het CYD-TDV-vaccin benadrukt het belang van subanalyse per serostatus (seropositief versus seronegatief) en DENV-serotype bij denguevaccinstudies, evenals een vol- doende lange follow-up.

TAK-003-vaccin (Qdenga®)

Eind 2022 is TAK-003 geregistreerd door de EMA voor toediening bij zowel seropositieve als seronegatieve personen vanaf 4 jaar. Het is het eerste in Nederland beschikbare denguevaccin voor reizigers. Het vaccin is samengesteld uit een levend-verzwakt recombinant DENV-2, waarin de genetische code voor envelop- en pre-membraaneiwitten van serotype 1, 3 en 4 zijn ingebouwd. Het vaccin wordt toegediend via een subcutane injectie in twee doses met een interval van 3 maanden. Het vaccin is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap, bij vrouwen die borstvoeding geven en bij personen met een afweerstoornis. De meest voorkomende bijwerkingen zijn pijn en erytheem op de injectieplaats, hoofdpijn, spierpijn, algehele malaise en koorts. Na de tweede dosis treden deze bijwerkingen minder vaak op. TAK-003 is in Nederland verkrijgbaar voor rond 100-140 euro per dosis.

De effectiviteit van TAK-003 is onderzocht in de TIDES- trial, een fase III-onderzoek bij meer dan 20.000 kinderen tussen 4-16 jaar in dengue-endemische gebieden.²⁰ Volledige vaccinatie toonde in het eerste jaar ongeveer 80% bescherming tegen virologisch aangetoonde dengue en 95% tegen ziekenhuisopname.²¹ Na 3 jaar follow-up bedroeg de cumulatieve bescherming 62% tegen virologisch aangetoonde dengue en 84% tegen ziekenhuisopname.²² Het vaccin wekt antistoffen op tegen alle vier de serotypen van het denguevirus.²³ Desalniettemin varieert de bescherming per serotype en serostatus. De hoogste bescherming wordt waargenomen bij seropositieve kinderen en tegen infecties veroorzaakt door DENV-2, gevolgd door DENV-1. Voor seronegatieve kinderen werd gedurende de gehele follow-up geen bescherming aangetoond tegen DENV-3-infectie of -ziekenhuisopname, en ook de bescherming tegen DENV-1 nam af in de loop van de tijd.²² Het aantal DENV-4-infecties in de studie was te laag om uitspraken te doen over effectiviteit of veiligheid. Deze bevindingen zijn van belang voor reizigers, van wie de meerderheid geen eerdere blootstelling aan dengue heeft gehad.

De mate en duur van de bescherming en de noodzaak tot eventuele boosterdoses bij reizigers zijn op dit moment onbekend. Momenteel worden studies uitgevoerd om het effect van een booster met TAK-003 te onderzoeken in het TIDES-cohort. Voor individuen tussen 16-60 jaar zijn enkel immunogeniciteitsdata beschikbaar. Net als bij kinderen wordt ook een goede bescherming tegen dengue verwacht bij volwassenen.²⁴ TAK-003 induceerde een neutraliserende immuunrespons (gedefinieerd als een PRNT50-titer van 10 of meer) tegen alle vier de serotypen bij 95,6% van de volwassenen na de tweede dosis.²⁵ Bij de interpretatie hiervan moet worden bedacht dat het serologisch correlaat voor bescherming tegen dengue niet goed bekend is.²⁶ Voor individuen boven 60 jaar ontbreken gegevens. Het vaccin is echter geregistreerd zonder leeftijdsbovengrens, omdat er geen relevante leeftijdseffecten zijn aangetoond. Hierdoor kan waarschijnlijk een vergelijkbaar gunstig baten-risicoprofiel worden verwacht bij personen ouder dan 60 jaar.²⁷

Aanbevelingen voor reizigers

Het LCR heeft aanbevelingen gedaan voor het gebruik van TAK-003 bij reizigers. Deze aanbevelingen houden rekening met de epidemiologie en morbiditeit van dengue bij reizigers, de verhoogde kans op complicaties bij een tweede dengue-infectie en het ontbreken van effectiviteits- data bij volwassenen. Tevens wordt bij seronegatieve individuen rekening gehouden met de lagere bescherming tegen serotypen anders dan DENV-2, en het theoretisch risico op ADE op langere termijn. Het advies is daarom afhankelijk van de bestemming, reisduur en persoonlijke kenmerken van de reiziger.

Reizigers komen in aanmerking voor denguevaccinatie als zij naar hoog-endemische landen reizen. Dit betreft met name landen in Azië en Midden- en Zuid-Amerika. Op de website van het LCR staat per land aangegeven of een vaccinatie wordt geadviseerd.²⁸ Vaccinatie wordt aanbevolen aan reizigers met een doorgemaakte dengue-infectie, ongeacht de reisduur. In het eerste jaar na een eerste dengue-infectie is vaccinatie niet geïndiceerd vanwege de bescherming tegen alle vier de serotypen door kruisreactiviteit. Bij reizigers die geen dengue-infectie hebben doorgemaakt, kan vaccinatie worden overwogen bij een langer verblijf (minimaal 4 weken of frequent korter verblijf). Bovendien dient de reiziger in staat te zijn om twee doses te ontvangen voor vertrek, respectievelijk op maand 0 en maand 3. Dit advies wordt gegeven om het theoretische risico op ADE op langere termijn te minimaliseren, ook omdat in de praktijk niet alle reizigers terug zullen komen voor de tweede dosis na de reis. In de dagelijkse praktijk is dit nogal eens een uitdaging, aangezien veel reizigers het reizigersspreekuur kort voor vertrek bezoeken. In dat geval kan overwogen worden off-label één dosis voor vertrek toe te dienen, maar dit beveelt het LCR op basis van de huidige beschikbare data alleen aan bij reizigers met een bewezen doorgemaakte dengue-infectie, waarbij schriftelijk bewijs van de doorgemaakte infectie gewenst is. Reizigers moet bovendien worden geadviseerd om bij een volgende reis naar een denguegebied opnieuw advies in te winnen bij een vaccinatiebureau over de noodzaak van een mogelijke boostervaccinatie. Momenteel ontbreekt nog informatie over het effect van boostervaccinatie. Bij individuen die reeds tweemaal een dengue-infectie heb- ben doorgemaakt is vaccinatie niet geïndiceerd omdat een derde of vierde infectie in de regel mild verloopt.