Casusbeschrijving

In september 2021 kreeg de GGD Gemeentelijke Gezondheidsdienst (Gemeentelijke Gezondheidsdienst) een melding van een gezin (man, vrouw en 3 kinderen van 3, 5 en 7 jaar oud) dat al maanden last ondervond van scabiës. De gezinsleden waren meerdere keren gelijktijdig behandeld met permetrine 5%-crème. Bij navraag leken behandeling en maatregelen correct te zijn uitgevoerd. De thuiszorg werd ingeschakeld voor ondersteuning en die meldde dat het gezin meer maatregelen nam dan geadviseerd was zoals het schoonmaken van deurklinken, meubels inpakken met plastic folie en zelfs het strijken van stoffen meubels. Het gezin had geen huisdieren. Op school en op het kinderdagverblijf waren geen kinderen met klachten. De ouders schaamden zich voor de situatie waarin zij al maanden verkeerden en sinds de diagnose scabiës leefden zij en hun kinderen geïsoleerd. 

Tot op heden is het gezin 4 keer behandeld. De diagnose werd 2 keer na behandeling bevestigd door de dermatoloog met behulp van microscopie. Vanwege de ogenschijnlijk goed opgevolgde therapie-adviezen en maatregelen rees de vraag of hier sprake kon zijn van permetrineresistentie bij de scabiësmijten. 

Aanleiding

Scabiës (schurft) is een besmettelijke, jeukende, parasitaire huidinfectie veroorzaakt door de Sarcoptes scabiei var. hominis (menselijke schurftmijt). Zoals hierboven beschreven kan scabiës gepaard gaan met een hoge ziektelast. Naast jeukklachten, die hevig en langdurig aanwezig kunnen zijn, hebben psychosociale problemen zoals angst voor herinfectie en schaamte met sociale isolatie tot gevolg, een grote impact op de kwaliteit van leven. (1) 

Scabiës is wereldwijd veelvoorkomend en een belangrijk volksgezondheidsprobleem. De wereldwijde prevalentie wordt geschat op 200 miljoen mensen. (2) De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO World Health Organization (World Health Organization)) heeft scabiës in 2017 erkend als Neglected Tropical Disease (NTD) en streeft naar meer zichtbaarheid en interventies om schurft te bestrijden. (2, 3)
Hoewel de prevalentie van scabiës in Europa laag is vergeleken met de (sub)tropische landen, rapporteren verschillende landen de afgelopen jaren een toename van het aantal patiënten met scabiës. (2, 4-7) Ook in Nederland is sprake van een toename van het aantal mensen dat de huisarts bezoekt vanwege scabiës: van 100 per 100.000 inwoners in 2014 naar 260 in 2020. Daarnaast vermeldt het Nivel, het Nederlands Instituut voor Onderzoek van de Gezondheidszorg dat er sinds oktober 2021, ondanks de social-distancing-maatregelen vanwege COVID-19, sprake is van een flinke stijging van het aantal patiënten met scabiës (figuur 1). (8, 9) Ook de GGD ontving het afgelopen jaar opvallend veel vragen en casuïstiek met betrekking tot scabiës.  

Figuur 1. Het aantal patiënten met scabiës, per week per 100.000 inwoners (9)

Gezien de toename van het aantal besmettingen en de hoge ziektelast van scabiës is effectieve behandeling nog meer van essentieel belang. Tot voor kort adviseerde de Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding (LCI Landelijke coördinatie infectieziektebestrijding (Landelijke coördinatie infectieziektebestrijding)) van het RIVM in haar richtlijn permetrine 5%-crème als eerste keuze voor behandeling. Recent is de richtlijn aangepast en is ook ivermectine oraal een eerstekeuzemiddel bij scabiës. (10) Uit 2 meta-analyses uit 2018 (11) en 2019 (12) blijkt namelijk dat smeren met permetrine 5%-crème en orale toediening van ivermectine, gemeten bij follow-up op week 4, even effectief zijn. Hierbij wordt overigens de kanttekening geplaatst dat de geanalyseerde studies niet allemaal van hoge kwaliteit zijn en wordt het bewijs voor de effectschattingen laag tot matig beschouwd. Uit de meta-analyse van Rosumeck (11) blijkt dat het genezingspercentage na behandeling met permetrine, bij follow-up na 4 weken (‘low-certainty evidence’), 93% is. Behandeling met permetrine lijkt dus effectief. Echter, in lijn met de casus in dit artikel zijn er toenemende signalen uit het veld die wijzen op klinisch therapiefalen met permetrine. (4, 13-15) Een single-centerstudie uit Oostenrijk toont een genezingspercentage van 29% bij follow-up na behandeling met permetrine 5%-crème. Herhaling van de behandeling met een intensief schema resulteerde niet in een betere uitkomst. De auteurs concluderen hieruit dat er in Oostenrijk mijtenpopulaties bestaan met verminderde gevoeligheid voor permetrine. (15) Verschillende casusbeschrijvingen en patiëntenseries rapporteren eveneens een verminderde gevoeligheid van permetrine. (13, 14) Het is echter niet mogelijk om op basis hiervan vast te stellen dat er sprake is van verminderde gevoeligheid c.q. resistentie omdat veel andere oorzaken van therapiefalen, zoals het onjuist toepassen van was- en luchtvoorschriften, niet werden uitgesloten. 

Onderzoeksvraag

We zien een toename van het aantal patiënten met scabiës waarbij er ook een toename is van het aantal meldingen van patiënten die niet goed lijken te reageren op behandeling. Is er bewijs voor het bestaan van permetrineresistentie c.q. verminderde gevoeligheid in Sarcoptes scabiei var. hominis? 

Tabel 1. Zoektermen 

P (domein)	I (determinant)	O (uitkomst)
Scabies (MeSH)	Permethrin (MeSH)	Drug Resistance (MeSH)
Scabies (tiab)	Permethrin (tiab)	Drug Resistance (tiab)
Sarcoptes scabiei (MeSH)	Permetrin (tiab)	Resistance (tiab)
Sarcoptes scabiei (tiab)	Pyrethrins (MeSH)	Sensitivity (tiab)
Itch mite (tiab)	Pyrethrins (tiab)	Sensitive (tiab)
Itch mites (tiab)	Pyrethrin (tiab)	Resistant (tiab)
Acarus scabiei (tiab)	Pyrethroids (tiab)	Susceptibility (tiab)
	Pyrethroid (tiab)	Susceptible (tiab)
	Ambush (tiab)
	Elimite (tiab)
	Nittifor (tiab)
	S 3151 (tiab)
	NRDC 143 (tiab)
	FMC 33297 (tiab)
	PP 557 (tiab)

Zoekstrategie en selectie relevante artikelen

Om de onderzoeksvraag te kunnen beantwoorden hebben we in mei 2022 in PubMed en Cochrane gezocht naar relevante artikelen. Zie tabel 1 voor de gebruikte zoektermen. Voor de determinant zijn zoektermen gebruikt die verwijzen naar pyrethrinen of pyrethroïden, waaronder ook minder bekende pyrethroïden als S 3151, NRDC 143, FMC 33297 en PP 557. In totaal leverde dit, na exclusie van 2 duplicaten, 87 artikelen op. Na screening op titel en abstract bleven er 25 artikelen over  zie figuur 2 voor de selectiecriteria. Na volledige tekstevaluatie zijn er op basis van relevantie en de in- en exclusiecriteria 3 artikelen geselecteerd voor de kritische beoordeling: Yürekli (2021) (16), Mounsey et al. (2010) (17) en Andriantsoanirina et al. (2013) (figuur 2). (18)  

Figuur 2. Stroomdiagram zoekstrategie en selectiecriteria

Resultaten en critical appraisal

In totaal werden er 3 artikelen geïncludeerd, waarvan 2 artikelen over fenotypische in-vitro- aanwijzingen voor permetrineresistentie (16, 17) en 1 artikel over genotypische resistentie (18) in humane scabiësmijten. 

Van de 2 artikelen over fenotypische resistentie is die van Yürekli (16) het meest relevant. Daarin wordt in-vitro-onderzoek beschreven naar de effectiviteit van permetrine tegen mijten afkomstig van patiënten met (sinds ten minste 3 maanden) scabiës die niet goed reageren op behandeling met 5% permetrine. Met een specifieke extractiemethode werden deze mijten verzameld. Alleen mijten die onbeschadigd, niet gefragmenteerd en volledig mobiel/in beweging waren werden geïncludeerd in de studie. In totaal werden meer dan 300 mijten verzameld, waarvan 60 geïncludeerd konden worden. Vervolgens zijn de mijten in 4 groepen ingedeeld, die daarna werden blootgesteld aan 4 verschillende oplossingen: 5% permetrine, 7% permetrine, 10% permetrine en een controlegroep die blootgesteld werd aan lensolie. De verdeling van het aantal mijten per groep wordt niet vermeld. 
De reactie van de mijten op de verschillende oplossingen is onderzocht met een digitale microscoop. Beweging van de mijten werd elke 60 minuten gecontroleerd. Alle mijten, behalve de mijten uit de controlegroep, stierven binnen enkele uren. De gemiddelde overlevingstijd (ST) bij 5%, 7% en 10% permetrine was respectievelijk 6 uur, 5 uur en 40 minuten, 5 uur en 20 minuten. Voor de controlegroep was de gemiddelde overlevingstijd 46 uur. Het verschil in overlevingstijd tussen de controlegroep en de permetrinegroepen was statistisch significant (P= 0,003). De conclusie van de auteur is dat er geen sprake was van resistentie tegen permetrine. Het falen van de behandeling werd geweten aan non-compliance van de behandeling en was- en luchtvoorschriften. 

Er zijn echter enkele beperkingen aan deze studie: 

• Het aantal mijten dat is gebruikt was gering; 
• Er wordt niet beschreven bij hoeveel patiënten de mijten zijn afgenomen; 
• Het is niet duidelijk of de mijten at random zijn toegevoegd aan de studiegroepen; dit betekent dat binnen 1 studiegroep de meeste mijten van 1 patiënt afkomstig zouden kunnen zijn. Selectiebias is hierdoor niet uit te sluiten; 
• Het is niet duidelijk of de effectbeoordelaars geblindeerd waren voor de verschillende studiegroepen. Hierdoor is er een risico op observer bias; 
• Een grote beperking lijkt echter ook te zitten in het ontbreken van een echte controlegroep van mijten in deze studie. Bijvoorbeeld mijten die zijn afgenomen op het moment van de eerste diagnose bij patiënten die wél reageren op permetrine. Hierdoor is een verschil in overleving wat op resistentie kan duiden, niet te beoordelen; 
• De behandeling in vivo op de huid krijgt daarbij ook met andere variabelen te maken dan in vitro. De gebruikte concentratie permetrine in crème is 5%, overeenkomstig met een van de in- vitro-concentraties in deze studie. Het is echter de vraag of deze 5% in-vitro-concentratie ook bereikt wordt in het stratum corneum, de laag waarin scabiësmijten zich ophouden in de menselijke huid. De farmacokinetiek van permetrine in de huid is helaas onbekend;
• Resistentie tegen lagere concentraties permetrine zijn niet getest in deze studie, terwijl dit mogelijk wel de in-vivo-realiteit kan zijn.

 Aan de andere kant is dit wel het eerste onderzoek van mijten van scabiëspatiënten die niet reageren op behandeling, zonder dat er duidelijke aanwijzingen gevonden zijn voor verminderde gevoeligheid.  

Het tweede artikel over fenotypische resistentie is van Mounsey et al. (17). Dit artikel beschrijft onderzoek binnen een permetrinetolerante populatie van S. scabiei var. hominis afgenomen bij een patiënt met scabiës crustosa. Deze permetrinetolerantie werd gebaseerd op een mild verlengde overlevingsduur (gemiddeld 6 uur) na blootstelling  aan 5% permetrine ten opzichte van die van een historisch cohort van gevoelige S. scabiei var. suis (gemiddeld 4 uur) en die van een historisch cohort van aan permetrine blootgestelde resistente S. scabiei var. canis (gemiddeld 15 uur). 

Binnen de permetrinetolerante groep humane mijten zagen de onderzoekers aanwijzingen voor synergisme tussen permetrine en diethyl maleaat (DEM), met een sterk verminderde overlevingsduur (gemiddeld 1,5 uur) als de 2 middelen gecombineerd werden gegeven. DEM is een remmer van het gluthatione S-transferase (GST). Dit is een groep enzymen die een rol spelen in detoxificatie van onder andere insecticiden. DEM is geassocieerd met resistentie tegen pyrethroïden in muggen. (16) Hierin zien de auteurs bewijs voor de rol van GST in resistentie tegen permethrine. Als laatste vergelijken ze dan ook de hoeveelheid GST in het historisch cohort gevoelige mijten (var. suis), in de tolerante humane mijten en in een historisch cohort resistente mijten (var. canis). Hier wordt respectievelijk een tweevoudige en viervoudige toename van GST beschreven in de tolerante groep mijten en de groep resistente mijten. De auteurs beschouwen dit als bewijs voor GST als een mechanisme voor permetrineresistentie, wat mogelijk ook een rol kan spelen in humane scabiësmijten. 
De bewijsvoering in deze studie lijkt echter zwak, gezien de vergelijking met historische data van non-humane scabiësmijten, het feit dat alle humane mijten verzameld zijn van 1 patiënt met scabiës crustosa en de slechts beperkte langere overlevingsduur van deze groep ‘tolerante’ mijten. 

In het laatste artikel van Andriantsoanirina et al. (18)  hebben de onderzoekers puur gekeken naar genetische aanwijzingen voor permetrineresistentie in humane scabiësmijten. In deze studie werden mijten afkomstig van patiënten uit 2 Franse centra genetisch onderzocht. Er werd gekeken naar de aanwezigheid van de G773D-mutatie of andere single nucleotide polymorphisms (SNP single-nucleotide polymorphism (single-nucleotide polymorphism)) in een deel van het Vssc-gen, wat eerder aangetoond werd in permetrineresistente S. scabiei var. canis. Het Vssc-gen codeert voor voltage-sensitive sodium channels van geleedpotigen en geldt als aangrijpingspunt voor pyrethroïden. 

In totaal werden 36 volwassen mijten en 4 mijten in het larvale stadium verzameld van 40 verschillende patiënten. Er werden géén SNPs gevonden in de sequenties van dit deel van het Vssc-gen, een bevinding die volgens de hypotheses van de auteurs meerdere oorzaken kan hebben. Zo betrof het een populatie mijten die waarschijnlijk weinig tot geen selectiedruk hebben ondervonden van pyrethroïden. Daarnaast hebben ze slechts kunnen kijken naar een deel van het Vssc-gen waar eerdere SNP’s waren beschreven; mogelijk ligt het probleem op andere delen van het gen. En als laatste wordt geopperd dat het Vssc-gen mogelijk geen rol speelt in permetrineresistentie in humane scabiësmijten. Ook in deze studie is de bewijsvoering zwak. Het ontbreken van genetisch bewijs voor resistentie in deze geteste populatie mijten is uiteraard geen bewijs voor het niet aanwezig zijn van permetrineresistentie. 

Discussie en conclusie

Er is onvoldoende relevante literatuur beschikbaar om onze onderzoeksvraag naar permetrine- resistentie bij scabiësmijten te beantwoorden. De artikelen die wij hebben bestudeerd zijn van matige kwaliteit en de resultaten komen niet overeen:

1. De studie van Yurekli toont in-vitro geen resistentie bij humane scabiësmijten die klinisch verdacht zijn voor resistentie. 
2. Mounsey et al. beschrijven een verlengde overlevingsduur (geassocieerd met toegenomen GST) van de S. scabiei var. hominis na blootstelling aan permetrine. 
3. De studie van Andriantsoanirina et al. over genetische resistentie stelt dat er geen resistentiemechanismen gevonden zijn bij de humane schurftmijt. 

Alhoewel er op dit moment geen sterk bewijs is voor het bestaan van permetrineresistentie in S. scabiei var. hominis  kan dit ook niet uitgesloten worden omdat in niet-humane scabiëssoorten al wel permetrineresistentie is aangetoond met fenotypisch en genotypisch onderzoek. (19-23) Nader onderzoek naar resistentie bij scabiës lijkt daarom zeer relevant, ook gezien de toename van het aantal besmettingen en de hoge ziektelast van scabiës, vooral bij therapiefalen. 

Er kunnen echter ook andere oorzaken van therapiefalen zijn. Denk aan verkeerd gebruik van permetrinecrème, aan herbesmetting door het niet goed toepassen van de was- en luchtvoorschriften en aan het niet gelijktijdig behandelen van alle contacten. (24) Aandachtspunten tijdens de behandeling met permetrinecrème zijn het bijsmeren na handen wassen, toiletbezoek en verwisselen van luiers. Verder moet permetrinecrème 12 uur op de huid inwerken. (10) Het vrijkomen van antigenen door ontbindende mijten na een effectieve behandeling kan leiden tot verergering of aanhouden van de ontstekingsreactie waardoor het lijkt of behandeling niet heeft geholpen. Ten slotte kunnen sommige patiënten ook psychogene pruritus ontwikkelen. (24) 

Eenduidigheid over het al dan niet bestaan van permetrineresistentie is van belang voor de aanpak van scabiës, vooral als er (bij geleverd bewijs voor het bestaan van resistentie) een (moleculaire) test beschikbaar zou komen. 

Toekomstige studies zouden bij voorkeur humane scabiësmijten die goed reageren op permetrine- behandeling moeten vergelijken met mijten die klinisch resistentie lijken te vertonen. Helaas is dit onderzoek niet eenvoudig; met name voor fenotypische gevoeligheidstesten moeten levende mijten verzameld worden wat een nogal arbeidsintensief proces is. Genetisch onderzoek door middel van isolatie van scabiës DNA deoxyribonucleic acid (deoxyribonucleic acid) uit huidschilfers is echter een vrij toegankelijke methode en wordt al gebruikt bij de scabiësdiagnostiek. Wellicht zou genetisch onderzoek ook gebruikt kunnen worden voor typering (is er sprake van een besmetting met eenzelfde stam?) en voor het aantonen van genetische resistentiemarkers. Hopelijk kan dit soort onderzoek in de toekomst meer inzicht geven in het al dan niet bestaan van permetrineresistentie in humane scabiësmijten. 

Auteurs

S.C. Vos^1,2, E. Ruizendaal^3,4, T.A.M. Hekker⁵

1. NSPOH Netherlands School of Public & Occupational Health (Netherlands School of Public & Occupational Health) (Netherlands School of Public & Occupational Health)
2. Infectieziektebestrijding, GGD Gelderland-Midden (detachering)
3. Medische Microbiologie, UMC Universitair Medisch Centrum (Universitair Medisch Centrum) Utrecht 
4. Medische Microbiologie, Radboudumc Radboud University Medical Centre (Radboud University Medical Centre), Nijmegen (detachering)
5. Medische Microbiologie, Amsterdam UMC Universitair Medische Centra

Correspondentie

S. Vos