Samenvatting

Vitamine A is een essentieel bestanddeel van ons voedsel, dat een belangrijke rol vervult in de regulatie van cel differentiatie en patroonformatie gedurende de embryonale ontwikkeling. Alhoewel vitamine A een essentieel bestanddeel is, kan het bij hoge doses ook teratogene effecten hebben, die zelfs optreden na een enkele hoge dosis. Deze teratogene effecten hebben te maken met de verstoring van de ontwikkeling van het embryo door vitamine A metabolieten. Bij de vertaling van de inname van vitamine A naar de te verwachten teratogene effecten speelt de kinetiek van vitamine A en zijn metabolieten een belangrijke rol, omdat alleen de hoeveelheid die het embryo kan bereiken van belang is bij de totstandkoming van teratogene effecten. Een fysiologisch farmocokinetisch model (PB-PK model) werd geformuleerd om de kinetiek van vitamine A en zijn metabolieten in het lichaam van een drachtige rat te bestuderen. Het model beschrijft de concentratie van vitamine A en zijn metabolieten in de verschillende lichaamsonderdelen van de drachtige rat en de embryo's in de uterus. In essentie relateert het de externe dosis zoals die ingenomen wordt met de interne dosis zoals die door de embryo's ervaren wordt. Het PB-PK model werd gefit aan experimentele data van vitamine A en retinyl esters die verzameld zijn op het RIVM, waarbij van een continue achtergrondsinname en een enkele piekdosis van 300 mg per kilogram rat werd uitgegaan. Na de fit was het model in staat de gegevens goed te beschrijven. Helaas waren er voor retinoine-zuren geen meetgegevens voorhanden, zodat voor deze componenten geen vergelijking kon plaatsvinden. Ter validatie werd de modelvoorspelling ook vergeleken met meetgegevens van twee andere dosisniveau's, te weten 100 mg en 1000 mg per kilogram rat. Een gevoeligheidsanalyse werd uitgevoerd voor die parameters waarvoor geen waarden in de literatuur of uit experiment gehaald kon worden. Het model bleek relatief gevoelig voor parameters die betrekking hadden op opname en metabolisme in de lever, te weten Sr, Smax en Ks, parameters die betrekking hebben op de klaring, te weten Cl4, Clre en Clra, en de inname snelheidsconstante Kin. Het model was relatief ongevoelig voor parameters die betrokken zijn bij het metabolisme in de darmwand, te weten Remax, Ramax, Kre en Kra.