1. Inleiding

Deze richtlijn is bedoeld voor professionals die betrokken zijn bij de behandeling en begeleiding van personen met een TBI, zoals artsen, sociaal verpleegkundigen en medisch-technisch medewerkers werkzaam op een tuberculoseafdeling van een GGD Gemeentelijke Gezondheidsdienst (Gemeentelijke Gezondheidsdienst), longartsen, internisten, kinderartsen en mogelijk andere specialisten. De richtlijn kan daarnaast informatief zijn voor medisch-microbiologen, bedrijfsartsen, huisartsen en apothekers.

In de richtlijn worden de therapieschema’s behandeld voor personen met TBI met een normale cellulaire immuniteit, met een (verwachte) ernstig verminderde cellulaire immuniteit, met fibrotische restafwijkingen, voor kinderen, voor zwangere vrouwen en voor infecties met een multiresistente (MDR Multi Drug Resistant (Multi Drug Resistant)) Mycobacterium tuberculosis. Daarnaast worden de medische en verpleegkundige begeleiding tijdens de therapie besproken en de periodieke röntgenologische screening ingeval een recente TBI niet medicamenteus wordt behandeld.

Tuberculose is een aerogeen overdraagbare ziekte veroorzaakt door bacteriën die behoren tot het M. tuberculosis complex. Mensen worden geïnfecteerd door het inademen van geïnfecteerde aerosolen. Een deel (5-10%) van de mensen die op deze wijze geïnfecteerd raakt, ontwikkelt zelf tuberculose, veelal in de eerste 5 jaar na infectie (WHO World Health Organization (World Health Organization), 2020a).

Een TBI wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van een cellulaire immuunrespons tegen M. tuberculosis complex, indirect gemeten in vivo met een tuberculinehuidtest (THT tuberculinehuidtest (tuberculinehuidtest)) of ex vivo met een interferon-gamma release assay (IGRA interferon-gamma release assay (interferon-gamma release assay)), bij een persoon zonder klinische, bacteriologische of radiologische aanwijzingen voor tuberculoseziekte (Mack, 2009). Tot 2021 werd deze infectiestatus latente tuberculose-infectie (LTBI latente tuberculose infectie (latente tuberculose infectie)) genoemd. In 2021 adviseerde de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) de terminologie ‘latent’ niet meer te gebruiken. In maart 2022 besloot de Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding (CPT Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding (Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding)) het advies van de WHO over te nemen. In deze richtlijn wordt daarom niet meer gesproken van LTBI maar van TBI.
Ook patiënten die in het verleden adequaat behandeld zijn voor tuberculoseziekte of tuberculose-infectie, hebben vaak nog een cellulaire immuunrespons, maar in dit geval wordt niet van een TBI gesproken.

In landen met een lage tuberculose-incidentie zoals Nederland is de tuberculosebestrijding mede gericht op het opsporen en behandelen van tuberculose-infecties (TBI) (WHO, 2014). Het doel daarvan is tweeledig: enerzijds een individueel belang, namelijk het voorkomen van tuberculoseziekte, en anderzijds een volksgezondheidsbelang, te weten het voorkomen dat de persoon met TBI een besmettelijke bron wordt en zo tuberculose verspreidt. Voor het individu moeten de voordelen van testen op TBI en preventieve tuberculosebehandeling overduidelijk opwegen tegen de nadelen (WHO, 2020a).

Jaarlijks worden circa 1.200 tot 1.800 personen met TBI gemeld aan het Nederlands Tuberculose Register (NTR Netherlands Tuberculosis Register (Netherlands Tuberculosis Register)) (Slump, 2021). De melding is op vrijwillige basis. Het betreft vooral diagnoses die door de GGD’en zijn gesteld bij bron- en contactonderzoek, screening van immigranten en asielzoekers, na een reis naar een hoog-endemisch gebied of bij aanstellingskeuring in de gezondheidszorg, of in het kader van screening van klinische patiënten voorafgaande aan immuunsuppressieve therapie (Slump, 2021). Ongeveer 1-2% van de gemelde personen hebben radiologische afwijkingen passend bij een doorgemaakte longtuberculose die niet of inadequaat is behandeld (fibrotische restafwijkingen) (WHO, 2020a). Circa 80-85% van de gemelde personen met een TBI wordt behandeld, van wie 85-90% de behandeling voltooit (Slump, 2021).

2. Diagnostiek tuberculose-infectie (TBI)

De diagnostiek van tuberculose-infectie is beschreven in de richtlijn Diagnostiek (latente) tuberculose-infectie (2018). Onderzoek op TBI is in de eerste plaats geïndiceerd bij personen met een verhoogd risico op infectie vanwege recente blootstelling aan M. tuberculosis. Daarnaast is onderzoek op TBI aangewezen bij klinische doelgroepen: personen met een hoge kans op het ontwikkelen van tuberculoseziekte indien geïnfecteerd (immuungecomprommiteerde personen of personen voorafgaand aan immuunmodulerende therapieën). 

De adviezen voor de screening bij personen met hiv humaan immunodeficientievirus (humaan immunodeficientievirus) worden beschreven in de richtlijn Tuberculose-HIV (2020) en voor personen voorafgaand aan het gebruik van immuunmodulerende middelen in de richtlijn Tuberculosescreening voorafgaand aan immuunsuppressieve medicatie (2019). De overige (niet-klinische) doelgroepen voor het screenen op TBI zijn beschreven in verschillende CPT Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding (Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding)-richtlijnen gericht op de preventie van tuberculose: Tuberculose bron- en contactonderzoek (2019), Reizigers naar tbc-endemische gebieden (2020), Tuberculosescreeningsbeleid ziekenhuismedewerkers (2023), Tuberculosescreeningsbeleid contactgroepen (anders dan ziekenhuismedewerkers) (2017) en Beleid screening van drugsverslaafden, dak- en thuislozen, illegalen en passanten (2015).

3. Behandeling zonder aangetoonde TBI

Bij personen met een hoog risico op het ontwikkelen van tuberculoseziekte indien geïnfecteerd, wordt geadviseerd om een preventieve tbc Tuberculose (Tuberculose)-behandeling te overwegen en zo snel mogelijk te starten, ook wanneer een TBI (nog) niet met zekerheid kan worden aangetoond of uitgesloten. Dit wordt een primaire preventieve tbc-behandeling genoemd. Het betreft kinderen jonger dan 5 jaar (ongeacht Bacille Calmette-Guérin (BCG Bacille Calmette Guérin (Bacille Calmette Guérin))-vaccinatie) en personen met een verminderde weerstand die nauw contact hebben gehad (eersteringscontacten) met een patiënt met bacteriologisch bewezen longtuberculose (CPT Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding (Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding), 2020a). Ook betreft het kinderen jonger dan 5 jaar (ongeacht BCG-vaccinatie) en personen met een verminderde weerstand uit de tweede ring die contact hebben gehad met een patiënt met bewezen transmissie (tuberculoseziekte of TBI bij eersteringscontacten). Deze personen hebben (indien geïnfecteerd) een hoger risico op het snel ontwikkelen van (ernstige vormen van) tuberculoseziekte, vaak binnen het tijdsinterval van tenminste twee maanden dat doorgaans wordt aangehouden tot de tweede ronde van het contactonderzoek. Bovendien is de immunologische respons bij neonaten en immuungecompromitteerde personen minder betrouwbaar. Ook als in de tweede ronde van het contactonderzoek geen positieve immuunrespons wordt vastgesteld, kan om deze redenen voortzetting van de primaire preventieve tbc-behandeling bij deze personen worden overwogen.

Bij bewezen hernieuwde blootstelling kunnen ook mensen met een hoge kans op progressie naar tuberculoseziekte (kinderen <5 jaar, immuungecompromitteerde mensen) die eerder succesvol zijn behandeld voor tuberculoseziekte of een eerdere TBI nogmaals een preventieve tbc-behandeling ondergaan zonder dat een nieuwe infectie kan worden aangetoond.

4. Behandelschema’s

Overwegingen

Voor preventieve tbc-behandeling zijn er vijf effectieve behandelschema’s met vergelijkbare effectiviteit en veiligheid. De CPT Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding (Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding) geeft de voorkeur aan korte behandelschema’s, omdat die meestal minder bezwaarlijk zijn voor de patiënt en beter worden voltooid. Er wordt geen onderscheid (meer) gemaakt tussen behandeling bij personen met een normale immuniteit en bij personen met een (verwachte) ernstig verminderde cellulaire immuniteit. De keuze voor het behandelschema wordt verder bepaald door de voor- en nadelen voor de individuele patiënt, waaronder de relatieve contra-indicaties. Ook moet indien mogelijk de gevoeligheid van de bron worden nagegaan en de behandeling zo nodig worden aangepast (zie ook paragraaf 7.7).

De WHO-richtlijn geeft geen aparte adviezen voor preventieve tbc-behandeling bij personen met een normale immuniteit en bij personen met een (verwachte) ernstig verminderde cellulaire immuniteit (WHO, 2020a). Zij geven echter wel een range voor de behandelduur van isoniazide monotherapie.

4.1 Isoniazide en rifampicine combinatietherapie

In 2013 publiceerden Sharma et al. een Cochrane-review van 10 randomised controlled trials (RCT Randomized controlled trial (Randomized controlled trial)’s) die rifamycine bevattende preventieve tbc-behandelingen vergeleken met isoniazide monotherapie voor preventieve tbc-behandeling bij hiv humaan immunodeficientievirus (humaan immunodeficientievirus)-negatieve personen (Sharma, 2013). In deze meta-analyse was 3 maanden isoniazide en rifampicine (3HR) vergelijkbaar met 6-9H wat betreft effectiviteit, therapietrouw, hepatotoxiciteit en andere bijwerkingen. De meta-analyse van Zenner et al. bevestigt dit (Zenner, 2017). Er is maar één RCT (de zogenaamde Hong Kong-trial) met voldoende follow-up om de effectiviteit van 3HR te beoordelen. In deze dubbelblind placebo-gecontroleerde klinische trial bij personen met een TBI en silicose was er geen verschil in effectiviteit tussen 3HR, 3 maanden rifampicine (3R) en 6H, maar waren deze preventieve tbc-behandelingen wel significant effectiever dan de placebo (Hong Kong Chest Service, 1992).

4.2 Rifampicine monotherapie

In de Hong Kong-trial was de effectiviteit van 3R-behandeling bij personen met een TBI en silicose vergelijkbaar met 6H en 3HR, terwijl hepatotoxiciteit bij 3R minder vaak voorkwam (Hong Kong Chest Service, 1992). In de Cochrane-review van Smieja et al. was de therapietrouw in de Hong Kong-trial en drie studies met 4R significant beter en traden minder frequent hepatotoxische bijwerkingen op dan bij de regimes met 6-9H (Smieja, 1999).

Menzies et al. vergeleek 4R met 9H en vond een vergelijkbare effectiviteit, maar een beter bijwerkingenprofiel en minder onder- of afbrekingen van de behandeling voor 4R (Menzies, 2018). Het nadeel van een behandeling met rifampicine zijn de interacties die het medicijn heeft met andere geneesmiddelen.

4.3 Isoniazide monotherapie

Het behandeladvies isoniazide monotherapie is gebaseerd op grote Amerikaanse RCT’s uitgevoerd in de jaren vijftig en zestig van de vorige eeuw en een studie van de International Union Against Tuberculosis and Lung Disease (IUATLD) in Oost-Europa (IUATLD, 1982). De meeste Amerikaanse studies vergeleken 12 maanden isoniazide (12H) met een placebo; de IUATLD-studie vergeleek 3H, 6H en 12H met placebo bij personen met inactieve fibrotische laesies in de longen. Comstock kwam in 1999 op basis van een nieuwe analyse van een aantal van deze Amerikaanse isoniazide-studies tot de conclusie dat de optimale behandelduur met isoniazide 9-10 maanden moest zijn (Comstock, 1999). Hoewel deze analyse suggereerde dat 9H effectiever was dan 6H en net zo effectief als 12H, zijn er geen trials die 9H hebben vergeleken met placebo, 6H of 12H (Comstock, 1999; WHO, 2020a). Een jaar later verscheen een Cochrane-review van Smieja et al. van 11 RCT’s van isoniazide preventieve tbc-behandelingen bij hiv-negatieve personen, waarin ook de grote Amerikaanse en de IUATLD-studies zijn meegenomen (Smieja, 1999). Deze review liet zien dat er maar een beperkt voordeel was als de preventieve tbc-behandeling werd verlengd van 6H tot 12H (56% efficacy versus 62%). Zowel de laatste WHO-richtlijn als de CDC Centers for Disease Control and Prevention (Centers for Disease Control and Prevention)-richtlijn geven aan dat 6H boven 9H of 12H de voorkeur heeft i.v.m. een toenemende kans op bijwerkingen bij langer gebruik met geen zekere toename in effectiviteit (Sterling, 2020; WHO, 2020a). De WHO beveelt gebruik van 6-9H aan bij personen met een contra-indicatie of bij verwachte ongevoeligheid voor rifamycines (zie H6.1 over hiv) (WHO, 2020a).

4.4 Rifapentine en isoniazide combinatietherapie wekelijks (3HP)

Rifapentine is niet beschikbaar in de Europese Unie. Deze rifapentine en isoniazide combinatietherapie kan daarom nog niet worden voorgeschreven in Nederland.

Een systematische review uitgevoerd door de WHO vergeleek de effectiviteit van 3 maanden wekelijks rifapentine plus isoniazide (3HP) met isoniazide monotherapie (6H en 9H) (WHO, 2020a). In deze review van vier RCT’s werden drie subgroepen geanalyseerd: volwassenen met hiv-infectie, volwassenen zonder hiv-infectie en kinderen en adolescenten met onbekende hiv-status (Martinson, 2011; Sterling, 2011; Sterling, 2016; Villarino, 2015).

Twee van de RCT's betroffen volwassenen met hiv-infectie uit Zuid-Afrika, Peru en een aantal landen met een tuberculose-incidentie <100/100.000. Er werd geen significant verschil gevonden in de incidentie van tuberculoseziekte tussen deelnemers die 3HP en deelnemers die 6H of 9H kregen (RR relatieve risico's (relatieve risico's) 0,73, 95% CI Canadian Intense (Canadian Intense) 0,23; 2,30). Bovendien was bij 3HP het risico op hepatotoxiciteit significant lager zowel bij volwassen met hiv-infectie (RR 0,26, 95% CI 0,12; 0,55) als bij degenen zonder hiv-infectie (RR 0,16, 95% CI 0,10; 0,27). Het 3HP-regime was ook geassocieerd met een hoger voltooiingspercentage in alle subgroepen (volwassenen met hiv: RR 1,25, 95% CI 1,01; 1,55; volwassenen zonder hiv: RR 1,19, 95% CI 1,16; 1,22; kinderen en adolescenten: RR 1,09, 95% CI 1,03; 1,15). Eén RCT omvatte een vergelijking tussen 3HP en isoniazide monotherapie bij volwassen met hiv-infectie (Sterling, 2016). Er werd geen significant verschil in tuberculose-incidentie gevonden in een intention-to-treat-analyse; één protocolanalyse toonde echter een lagere kans op tuberculoseziekte of sterfte bij deelnemers die isoniazide monotherapie kregen. In alle studies werd 3HP onder DOT gegeven. Andere studies lieten zien dat 3HP ook zonder DOT gegeven kan worden (Belknap, 2017; Simkins, 2017; Njie, 2018; Haas, 2021).

4.5 Rifapentine en isoniazide combinatietherapie dagelijks (1HP)

Rifapentine is niet beschikbaar in de Europese Unie. Deze rifapentine en isoniazide combinatietherapie kan daarom nog niet worden voorgeschreven in Nederland.

In 2019 publiceerden Swindells et al. het tot nu toe enige bekende onderzoek naar het 1HP-regime: een gerandomiseerde, open-label, fase 3-studie die de werkzaamheid en veiligheid van 1HP vergeleek met 9 maanden alleen isoniazide (9H) bij personen met een hiv-infectie met TBI en personen met een hiv-infectie uit gebieden met een hoge tuberculoseprevalentie (Swindells, 2019). In totaal werden 3000 patiënten gevolgd gedurende een mediane periode van 3,3 jaar. Er werden geen verschillen gevonden tussen 1HP en 9H wat betreft incidentie van tuberculoseziekte, ernstige bijwerkingen en voltooiing van de behandeling. Op basis van deze studie is 1HP dagelijks aanbevolen door de WHO als preventieve tbc-behandeling aan patiënten ouder dan 13 jaar (lage mate van zekerheid). Er zijn geen gegevens bekend over de werkzaamheid en veiligheid van rifapentine bij kinderen jonger dan 2 jaar. Gegevens van de 1HP-studie hebben alleen betrekking op personen van 13 jaar en ouder en de dosering van dagelijks rifapentine in de leeftijdsgroep van 2-12 jaar is nog niet vastgesteld.

5.Doseringen en informatie over geneesmiddelen

In dit hoofdstuk wordt beknopt informatie gegeven over de afzonderlijke geneesmiddelen die bij preventieve tbc Tuberculose (Tuberculose)-behandeling worden gebruikt. De beschreven interacties en bijwerkingen zijn een handreiking aan de voorschrijver, maar beogen niet volledig te zijn. Voor uitgebreide informatie over deze geneesmiddelen wordt verwezen naar het Farmacotherapeutisch Kompas, de NVALT Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose (Nederlandse Vereniging van Artsen voor Longziekten en Tuberculose)-richtlijn Medicamenteuze behandeling van tuberculose (2014) en de WHO World Health Organization (World Health Organization)-richtlijnen voor preventieve tbc-behandeling en behandeling van tuberculoseziekte bij volwassenen en kinderen (NVALT, 2014; WHO, 2020a, 2022; Farmacotherapeutisch Kompas).

Isoniazide en rifampicine zijn los verkrijgbaar, maar ook beschikbaar in een combinatiepreparaat als Rifinah®. De apotheker bereidt doseringen op maat voor kinderen. De beschikbaarheid van anti-tuberculose geneesmiddelen kan in Nederland een probleem zijn. Voor nadere informatie over de beschikbaarheid van geneesmiddelen kan contact worden opgenomen met ziekenhuisapothekers van de tuberculose-centra van het Radboudumc Radboud University Medical Centre (Radboud University Medical Centre) of UMCG Universitair Medisch Centrum Groningen (Universitair Medisch Centrum Groningen).

Er is de laatste jaren veel onderzoek gedaan naar de farmacokinetiek van zowel rifampicine als isoniazide, alleen bij patiënten met tuberculoseziekte. Daarbij valt op dat er een grote interindividuele variatie is aan verkregen blootstellingen van zowel isoniazide als rifampicine. Het lichaamsgewicht voorspelt de verkregen blootstellingen van isoniazide en rifampicine niet goed (Magis-Escurra, 2014; Sturkenboom, 2016). Tevens liet een simulatie met een farmacokinetisch model zien dat de gemiddelde blootstelling en de variatie in blootstelling aan rifampicine vergelijkbaar zijn bij gebruik van een vaste dosering en bij doseren op gewicht. Een vaste dosis van 600 mg resulteerde in een klinisch niet-relevante stijging in gemiddelde blootstelling (Susanto, 2020). Gebaseerd op deze inzichten is de CPT Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding (Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding) van mening dat bij volwassenen standaarddoseringen voor rifampicine (600 mg) en isoniazide (300 mg) kunnen worden toegepast.

Doseringen

Informatie geneesmiddelen

6. Medische controles en begeleiding

In de literatuur bestaat weinig wetenschappelijk onderzoek van goede kwaliteit om een eenduidig advies te geven over de soort en frequentie van onderzoeken tijdens een preventieve tbc Tuberculose (Tuberculose)-behandeling. De aanbevelingen in 4.1, 4.2 en 4.3 zijn een weerspiegeling van de ervaring van deskundigen in binnen- en buitenland (Sotgiu, 2015).

Het ZonMw Nederlandse organisatie voor gezondheidsonderzoek en zorginnovatie (Nederlandse organisatie voor gezondheidsonderzoek en zorginnovatie) project ‘Ontwikkeling kwaliteitsstandaard verpleegkundige zorg bij behandeling en begeleiding van tbc en LTBI latente tuberculose infectie (latente tuberculose infectie)’ beoogt beschikbare kennis te verzamelen en te verwerken tot een kwaliteitsstandaard. De resultaten van dit project zullen t.z.t. worden opgenomen in deze richtlijn.

Een TBI is niet aangifteplichtig, maar melding aan de tuberculoseafdeling van de GGD Gemeentelijke Gezondheidsdienst (Gemeentelijke Gezondheidsdienst) is wel wenselijk. Op deze manier kan verpleegkundige begeleiding worden aangeboden en kan in sommige gevallen bronopsporing worden gedaan indien sprake is van een recente TBI. Bovendien kunnen gegevens over diagnose en behandeling worden vastgelegd in het NTR Netherlands Tuberculosis Register (Netherlands Tuberculosis Register) op basis waarvan richtlijnen worden geëvalueerd (CPT Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding (Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding), 2020a).

Adviezen voor medische evaluatie voor het starten van de behandeling

• Sluit tuberculoseziekte uit door middel van anamnese, lichamelijk onderzoek, thoraxfoto of ander beeldvormend medisch onderzoek en zo nodig bacteriologisch onderzoek (zie aanbeveling hoofdstuk 2).
• Vraag naar co-morbiditeit, zoals een hiv humaan immunodeficientievirus (humaan immunodeficientievirus)-infectie, en het gebruik van immuunsuppressieve medicatie vanwege het verhoogde risico op tuberculoseziekte bij personen met ernstig verminderde cellulaire immuniteit en de consequenties voor de therapieduur.
• Bepaal transaminasen in ieder geval bij personen met een leverziekte in de anamnese, bij alcoholgebruik, hiv-infectie, leeftijd hoger dan 35 jaar, zwangerschap en gedurende de eerste drie maanden postpartum (WHO World Health Organization (World Health Organization), 2020b). Bij afwijkende transaminasen vooraf aan een preventieve tbc-behandeling (>3 keer de bovengrens van de normaalwaarde), dient de oorzaak hiervan, zoals actieve virale hepatitis, te worden nagegaan. Indien de transaminasen voor het starten van de preventieve tbc-behandeling ≥3 keer de bovengrens van de normaalwaarde zijn en de patiënt klachten heeft, of ≥5 keer de bovengrens ook zonder klachten, wordt afgezien van preventieve tbc-behandeling tenzij de indicatie zeer sterk is. Overleg in alle gevallen laagdrempelig met een expert voor preventieve tbc-behandeling en hepatotoxiciteit.
• Overweeg hepatitisserologie bij personen met een TBI bij wie een verhoogd risico van hepatitis B en C kan worden verondersteld (intraveneuze drugsgebruikers, personen afkomstig uit Afrika of Azië, hiv-seropositieve personen).
• Mensen met hiv met een positieve THT tuberculinehuidtest (tuberculinehuidtest)/IGRA interferon-gamma release assay (interferon-gamma release assay) hebben een hoger risico op het krijgen van tuberculoseziekte, vooral bij een laag CD4 cluster of differentiation 4 (cluster of differentiation 4)-aantal en in de afwezigheid van antiretrovirale therapie (ART) (Ellis, 2017). Blijf daarom waakzaam op ontstaan van tuberculoseziekte na start van ART bij een negatieve tuberculose-screening vooraf. Overweeg het aanbieden van een hiv-antistoftest aan risicogroepen volgens de LCI-richtlijn hivinfectie en de HIV humaan immunodeficientievirus (humaan immunodeficientievirus) in Europe-richtlijn HIV Indicator Conditions (HIV in Europe, 2017).
• Ook diabetes vergroot het risico op reactivatie van TBI en is daarom een extra reden om een TBI te behandelen (Krishna, 2000). Overweeg daarom screening op diabetes bij risicogroepen volgens de Nederlands Huisartsen Genootschap NHG-standaard Diabetes mellitus type 2. 

Adviezen voor medische evaluatie tijdens de behandeling

• Instrueer alle patiënten goed over de bijwerkingen van de medicatie en in het bijzonder de symptomen van hepatitis (griepachtige verschijnselen, aanhoudende vermoeidheid, onverklaarbare verminderde eetlust, pijn in de bovenbuik, vooral in de rechter bovenbuik, misselijkheid, braken, donkere urine en geelzucht), waarbij in geval van klachten directe evaluatie moet kunnen plaatsvinden, evenals mogelijke aanpassing van de medicatie. Indien geen directe evaluatie kan plaatsvinden bij klachten van hepatitis, moet de patiënt geïnstrueerd worden met de medicatie te stoppen tot evaluatie wel mogelijk is (WHO, 2020a).
• Controleer maandelijks minimaal klachten en therapietrouw. Controle kan volgens lokale afspraken door de arts of de verpleegkundige worden gedaan. In sommige situaties kan het consult ook telefonisch gedaan worden.
• Overweeg controle van de transaminasen maandelijks bij personen bij wie bij het starten van de preventieve tbc-behandeling de transaminasen niet afwijkend zijn maar die wel tot een risicogroep behoren (personen met een leverziekte in de anamnese, bij alcoholgebruik, hiv-infectie, leeftijd hoger dan 35 jaar, zwangerschap en gedurende de eerste drie maanden postpartum).
• Herhaal controle van de transaminasen na 2 en 4 weken en daarna maandelijks als de transaminasen bij het starten van de preventieve tbc-behandeling afwijkend zijn. Controleer direct de transaminasen bij klachten en staak de medicatie (eventueel tijdelijk). Indien de transaminasen >3 keer de bovengrens van de normaalwaarde blijven, en de patiënt klachten heeft of indien de transaminasen >5 keer de bovengrens van de normaalwaarde zijn, wordt aanbevolen de medicatie te stoppen.
• Indien er na het staken van de medicatie vanwege (levensbedreigende) hepatotoxiciteit een indicatie is (blijft) voor verdere preventieve tbc-behandeling, kan gekozen worden voor een minder hepatotoxisch regime met frequente controle van de transaminasen. Het insluipen kan geleidelijk of met in één keer de volledige dosering.
• Thoraxfoto na 1 maand therapie en aan het eind van de behandeling om tuberculoseziekte uit te sluiten is zinvol bij personen met aanwijzingen voor recente infectie (bijvoorbeeld TBI gevonden bij contactonderzoek) of met fibrotische restafwijkingen, bij klachten en bij kinderen tot 5 jaar. In de klinische setting kan de thoraxfoto aan het eind van de behandeling achterwege gelaten worden als de patiënt onder controle blijft.

Adviezen voor verpleegkundige begeleiding van personen met een tuberculose-infectie

Persoonsgerichte begeleiding van personen met een TBI door de sociaal-verpleegkundige van de tuberculose-afdeling van de GGD draagt bij aan een veilige, patiëntvriendelijke en voltooide preventieve tbc-behandeling. Hieronder worden de verpleegkundige interventies genoemd die op basis van de huidige praktijk in Nederland worden aanbevolen. 

De sociaal verpleegkundige 

• verricht na vaststelling van de diagnose TBI een intakegesprek. Bij voorkeur vindt dit gesprek binnen 1 week plaats. In het gesprek komt onder andere de TBI, de gezamenlijke therapiekeuze, de duur van de behandeling, therapietrouw, bijwerkingen van de medicatie en de verpleegkundige anamnese aan bod.
• start zo nodig een bronopsporing bij personen met een recente TBI volgens de CPT-richtlijn bron- en contactonderzoek, zoals TBI bij kinderen bij wie de bron niet bekend is (CPT, 2020a).
• ondersteunt de preventieve tbc-behandeling door twee weken na start van de behandeling contact op te nemen met de cliënt om het ziekte-inzicht te beoordelen, te evalueren hoe de medicijn-inname verlopen is en na te gaan of er bijwerkingen zijn.
  In sommige situaties kan besloten worden tot verdere verpleegkundige interventies, bijvoorbeeld een extra contactmoment op de GGD of tijdens een huisbezoek. Soms is het zinvol of zelfs noodzakelijk de medicatie onder direct toezicht in te laten nemen (directly observed preventive treatment; DOPT) (CPT, 2000). De ervaring is dat vooral bij de behandeling van kinderen met een TBI ondersteuning van de ouders bij het geven van de medicatie aan hun kinderen vaak noodzakelijk is.
• benadert zo nodig de cliënt indien deze niet verschijnt voor controle tijdens preventieve tbc-behandeling of voor röntgenologische follow-up, zoals personen met hoog risico op ziekte (o.a. kleine kinderen, immuungecompromitteerden).

Verpleegkundige begeleiding op afstand, waaronder video-observed therapy (VOT), door middel van (beeld-)bellen en/of chats, kan als alternatief voor/aanvulling op begeleiding op locatie gekozen worden. Daarbij dient de privacy van de patiënt te worden gerespecteerd.

Voltooiing van de behandeling

• Voor een effectieve behandeling dient volgens het WHO operationeel handboek ten minste 80% van het voorgeschreven aantal doses ingenomen te worden binnen 133% van de geplande behandelduur (tabel 2, gebaseerd op het WHO operationeel handboek en uitgaande van 30 dagen/4 weken per maand) (WHO, 2020a). Een behandeling die hieraan voldoet wordt als voltooid beschouwd en als dusdanig geregistreerd in Osiris.
• Bij langdurige onderbreking van de therapie (langer dan 2 maanden) moet opnieuw begonnen worden, waarbij tuberculoseziekte opnieuw moet worden uitgesloten.
• Follow-up na een voltooide behandeling is niet nodig.

7. Preventieve tuberculosebehandeling bij bijzondere populaties

7.1 Hiv humaan immunodeficientievirus (humaan immunodeficientievirus)-infectie

Overwegingen

Mensen met hiv met een positieve THT tuberculinehuidtest (tuberculinehuidtest)/IGRA interferon-gamma release assay (interferon-gamma release assay) hebben een hoger risico op het krijgen van tuberculoseziekte, vooral bij een laag CD4 cluster of differentiation 4 (cluster of differentiation 4)-aantal en in de afwezigheid van antiretrovirale therapie (ART) (Ellis, 2017). Ook tijdens succesvolle behandeling met ART blijft het tuberculoserisico verhoogd.

Volgens een Cochrane-review met 12 RCT Randomized controlled trial (Randomized controlled trial)’s is preventieve tbc Tuberculose (Tuberculose)-behandeling 62% effectief (Akolo, 2010), maar in cohorten in laag-endemische landen zoals Nederland kreeg slechts 1,8% (95% CI Canadian Intense (Canadian Intense) 1,2-4,0%) van de mensen met hiv en TBI tuberculoseziekte ondanks preventieve tbc-behandeling (van Crevel, systematic review, in voorbereiding). Volgens de Cochrane-review was er geen verschil in effectiviteit tussen de verschillende behandelregimes (Akolo, 2010). Meer recent is ook het beschermende effect van rifapentine in combinatie met INH bevestigd, éénmaal wekelijks gedurende 3 maanden (3HP) (Sterling, 2016), dan wel dagelijks gedurende één maand (1HP) (Swindells, 2019).

De diagnostiek van tuberculose-infecties en preventieve tbc-behandeling bij personen met een hiv-infectie is beschreven in de CPT Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding (Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding)-richtlijn Tuberculose-HIV (2015) (CPT, 2020b). Destijds werd geadviseerd om personen met een hiv-infectie met TBI zonder ernstig verminderde immuniteit (CD4-aantal >350/ml, virale load <50 copies/ml) te behandelen met 3HR, bij ernstig verminderde immuniteit dit te verlengen naar 4HR, en bij isoniazide monotherapie te kiezen voor 9 maanden (dus onafhankelijk van het CD4-aantal). De meer recente Britse richtlijn en WHO maken geen onderscheid tussen personen met en zonder een verminderde immuniteit (NICE, 2016; WHO, 2020a). De werkgroep preventieve tbc-behandeling beveelt daarom nu aan om dezelfde behandeladviezen toe te passen bij personen met een hiv-infectie als bij personen met een normale immuniteit, met een voorkeur voor isoniazide monotherapie vanwege het ontbreken van interacties met ART.

Preventieve tbc-behandeling met isoniazide monotherapie geeft geen belangrijke interacties met ART; bij gebruik van rifampicine wordt gekozen voor een ART-regime met een dubbele dosis dolutegravir of raltegravir, of als alternatief efavirenz (in een standaarddosering). Andere integraseremmers en proteaseremmers moeten bij gebruik van rifampicine worden vermeden. Een kleine recente studie suggereert dat bij 3HP waarschijnlijk geen dosisaanpassing van dolutegravir nodig is, voor andere ART zijn nog onvoldoende data (Dooley, 2020). Preventieve tbc-behandeling bij mensen met hiv zal gezien eventuele interacties, ook met andere middelen, en monitoring altijd in overleg gaan met een internist/hiv-behandelaar (CPT, 2020b).
 

7.2 Anti-TNF-therapie en andere immuunsuppressie

Eerdere richtlijnen adviseerden om alle patiënten die antitumornecrosefactor (TNF) of andere immuunsuppressieve medicatie gaan krijgen, ongeacht het risico, te testen op TBI. In de recente richtlijn Tuberculosescreening voorafgaand aan immuunsuppressieve medicatie (FMS, 2019) is gekozen voor een risico-gestratificeerd beloop. Er vindt eerst een risico-inventarisatie plaats d.m.v. vragenlijsten, waarbij mensen met een zeer laag risico op TBI geen verdere TBI-screening ondergaan, mensen met een zeer hoog risico primaire preventieve tbc-behandeling krijgen (zonder voorafgaand testen), en de tussengroep getest wordt op TBI met zowel een THT als een IGRA en behandeld wordt als één van beide (of beide) testen positief is (zijn). Voor kinderen is een aparte risico-inventarisatievragenlijst ontwikkeld (FMS, 2019). Voor kinderen zonder risicofactoren wordt een THT óf IGRA aanbevolen (voor BCG Bacille Calmette Guérin (Bacille Calmette Guérin)-gevaccineerde kinderen een IGRA). Voor kinderen met tenminste één risicofactor wordt een THT én IGRA aanbevolen, alsmede een thoraxfoto.

Het risico op reactivatie van TBI is hoger bij immuunsuppressieve middelen, met name bij monoklonale antilichamen tegen TNF-alfa waarbij het risico 15 tot 25 maal verhoogd lijkt (Tubach, 2009; Cantini, 2014); oplosbare TNF-alfa-receptoren (eternacept) lijken een 1 tot 5 maal verhoogd risico te geven (Cantini, 2014). Hogere dosis of langer gebruik van prednison (een cumulatieve dosis van 700 mg door pulsen met hoge dosis in een enkele ziekte-episode of langdurig gebruik van prednison in een enkele ziekte-episode) geeft vermoedelijk ook een verhoogd risico (Jick, 2006). Voor middelen gericht tegen IL-1 (anakinra en canacinumab), IL-6 (onder andere tociluzimab), CD20 (rituximab), T-cel activatie via CD80/86 (abatacept), anti-p40 in IL-12/23 (ustekinumab), IL-17 (onder andere secukinumab), en methotrexaat, sulfasalazine en JAK remmers is geen duidelijk effect aangetoond (Cantini, 2017), al is individuele casuïstiek beschreven. Na het bekend worden van de associatie met anti-TNF-medicatie was een positieve THT of IGRA vaak een exclusiecriterium in veel registratiestudies; waarschuwingen in het farmacotherapeutisch kompas zijn daarmee vooral gebaseerd op biologische plausibiliteit, en niet op goede epidemiologische data. Naast de immuunsuppressiva spelen de primaire aandoening (bijvoorbeeld reumatoïde artritis), comorbiditeit (zoals diabetes), reeds gebruikte andere medicatie en andere risicofactoren een rol in het risico op en beloop van reactivatie van TBI. De ziekte reumatoïde artritis is geassocieerd met een naar schatting 2 tot 16 maal verhoogd risico op tuberculoseziekte (Solovic, 2010).

Preventieve tbc-behandeling is voor deze groep niet anders dan voor mensen zonder immuunsuppressiva, met dien verstande dat rifampicine geneesmiddeleninteracties kent met o.a. corticosteroïden. Bij voorkeur wordt gewacht met de behandeling met anti-TNF-medicatie of andere immuunsuppressiva tot de preventieve tbc-behandeling is voltooid. Indien eerdere start noodzakelijk is, dan wordt geadviseerd pas te starten na ten minste één tot twee maanden preventieve tbc-behandeling.

7.3 Immuunsuppressie bij orgaantransplantatie

Patiënten dienen voorafgaand aan een ‘solid’ orgaantransplantatie of hematologische stamceltransplantatie op TBI en tuberculoseziekte te worden onderzocht volgens de richtlijn ‘Tuberculosescreening voorafgaand aan immuunsuppressieve medicatie’ (FMS, 2019; WHO, 2020a). Er zijn geen RCT’s verricht naar de optimale preventieve tbc-behandeling vooraf of tijdens transplantaties. Het optimale moment van behandeling hangt onder andere af van de onderliggende ziekte. In sommige situaties verdient het de voorkeur om te behandelen voor transplantatie omdat er dan een kleiner risico is op medicijninteractie als rifampicine of rifapentine worden overwogen. Bij levertransplantatie wordt soms geadviseerd de preventieve tbc-behandeling uit te stellen totdat de donorlever is getransplanteerd. Overigens dient het risico dat een donororgaan geïnfecteerd is met M. tuberculosis ook meegewogen te worden in de beslissing over een preventieve tbc behandeling.

7.4 Fibrotische restafwijkingen

Personen met fibrotische restafwijkingen op de thoraxfoto passend bij een oude, nooit behandelde tuberculoseziekte kunnen volgens bepaalde criteria in aanmerking komen voor preventieve tbc-behandeling (CPT, 2014). In de IUATLD-studie werd de effectiviteit van isoniazide (3H, 6H, 12H versus placebo) onderzocht bij personen met fibrotische restafwijkingen (IUATLD, 1982). In een sub analyse bleek dat personen met afwijkingen >2 cm² op de thoraxfoto meer baat hadden bij 12H dan 6H (89% ziektereductie versus 67%). Dit verschil werd niet geobserveerd bij personen met laesies <2 cm². Met de introductie van de combinatietherapie isoniazide-rifampicine meent de werkgroep dat 3HR de voorkeursbehandeling moet zijn, ook omdat de behandeling in een volledige behandeling voor tuberculoseziekte (9HR) kan worden omgezet indien blijkt dat tijdens de behandeling de röntgenologische afwijkingen afnemen en er dus twijfel ontstaat over de inactiviteit van de fibrotische afwijkingen.

7.5 Zwangerschap of lactatie

Zwangerschap en met name de postpartum periode geeft een verhoogd risico op tuberculoseziekte (Zenner, 2017). Isoniazide en rifampicine, de twee tuberculostatica die voor preventieve tbc-behandeling worden aanbevolen, zijn voor zover bekend niet teratogeen (Snider, 1980). Ze kunnen wel meer bijwerkingen, bijvoorbeeld hepatitis, in de zwangerschap en tijdens lactatie geven. Over het gebruik van rifapentine bij zwangere vrouwen zijn onvoldoende gegevens bekend. Behandeling met 3HP of 1HP wordt daarom afgeraden tot er meer data over de veiligheid beschikbaar zijn (WHO, 2020a).

Voor alle behandelschema’s geldt dat de risico’s van bijwerkingen voor moeder en kind moeten worden afgewogen tegen het risico, zowel voor moeder als kind, op tuberculoseziekte. Zeker bij een hoge kans op tuberculoseziekte, zoals bij een recente infectie, bij vrouwen met een hiv-infectie en bij bepaalde klinische omstandigheden, wordt geadviseerd de preventieve tbc-behandeling niet tot na de zwangerschap uit te stellen.
Voor alle zwangere vrouwen wordt tijdens de zwangerschap en de eerste 3 maanden postpartum maandelijkse controle van de transaminasen aanbevolen (WHO, 2020a). Als de transaminasen afwijkend zijn of er risicofactoren voor hepatotoxiciteit aanwezig zijn, wordt tweewekelijkse controle van de transaminasen gedurende de eerste maand van de therapie aanbevolen en daarna maandelijks (WHO, 2020a).
Pyridoxine wordt als profylacticum aanbevolen bij isoniazidetherapie in de zwangerschap om neuropathie bij de moeder en ontwikkelingsstoornissen van het centraal zenuwstelsel van de foetus te voorkomen (Casper, 1995; Ormerod, 2001).

Het gebruik van rifampicine gedurende de laatste paar weken van de zwangerschap verhoogt het risico op postnatale bloedingen bij moeder en kind (Eggermont, 1976; van Hasselt, 2003). Daarom wordt vitamine K (fytomenadion) postpartum geadviseerd voor zowel moeder als kind. Voor volwassenen wordt in Nederland bij vitamine K-deficiëntie een dosering van 2-25 mg per keer geadviseerd. Een eenmalige dosis van 10 mg i.m. voor de moeder heeft de voorkeur. Pasgeborenen in Nederland krijgen direct na de geboorte 1 mg vitamine K per os. Bij risicofactoren, zoals gebruik van rifampicine door de moeder tijdens de zwangerschap, wordt aanbevolen om eenmalig 0,5 mg (gewicht <1500 g) of 1 mg (gewicht ≥1500 g) direct na de geboorte intramusculair (i.m.) of intraveneus (i.v.) te geven (de Winter, 2011; Kinderformularium). Voor ouders die hun kind niet willen laten injecteren of bij contra-indicatie voor i.m.- of i.v. toediening raadt de Gezondheidsraad een oraal alternatief aan. Raadpleeg hiervoor de kinderarts (de Winter, 2011; Gezondheidsraad, 2017; Kinderformularium).

Borstvoeding is niet gecontra-indiceerd bij gebruik van isoniazide en rifampicine (Snider, 1984). Wel wordt geadviseerd bij isoniazidetherapie pyridoxine te geven tijdens de lactatieperiode om neuropathie te voorkomen.

7.6 Kinderen

Omdat kinderen jonger dan 5 jaar een hoger risico lopen op het ontwikkelen van (ernstige vormen van) tuberculoseziekte binnen het conventionele tijdsinterval van tenminste twee maanden tot de tweede ronde van het contactonderzoek, wordt geadviseerd voor eersteringscontacten jonger dan 5 jaar (ongeacht BCG-vaccinatie) een preventieve tbc-behandeling te overwegen. Dit geldt ook voor tweederingscontacten van een patiënt met bewezen transmissie (tuberculoseziekte of TBI bij eersteringscontacten). Omdat diagnostische tests voor TBI minder betrouwbaar zijn bij deze groep, dient het voortzetten van de preventieve tbc-behandeling te worden overwogen als ook in de tweede ronde van het contactonderzoek geen TBI wordt vastgesteld. Om tuberculoseziekte uit te sluiten dient de algemene gezondheid, groei- en ontwikkeling en thoraxfoto in beschouwing te worden genomen.

De doseringen van tuberculostatica voor kinderen zijn beschreven in hoofdstuk 3 van deze richtlijn. Het is van belang om bij controles kleine kinderen opnieuw te wegen en de doses indien nodig aan te passen. De werkgroep vindt het wenselijk om, in het belang van de therapietrouw, kindvriendelijke toedieningsvormen te gebruiken die sinds 2017 bestaan, maar nog niet op de Europese markt verkrijgbaar zijn. De werkgroep verwacht dat deze binnen enkele jaren ook in Nederland beschikbaar zijn. In afwachting hiervan is het belangrijk dat ouders/verzorgers goed worden geïnstrueerd en begeleid bij het toedienen van de medicatie. Uit ervaring blijkt dat verpleegkundige begeleiding in de vorm van een extra contactmoment op de GGD Gemeentelijke Gezondheidsdienst (Gemeentelijke Gezondheidsdienst) of een huisbezoek vaak noodzakelijk is om de ouders/verzorgers bij deze en andere zaken te ondersteunen.

Net als bij volwassenen dient aanvangscontrole van transaminasen plaats te vinden indien er sprake is van risicofactoren voor hepatotoxiciteit. Bij prematuren en neonaten speelt het feit dat hun organen soms onrijp zijn. Bij alle kinderen jonger dan drie maanden wordt daarom geadviseerd om voor aanvang van de behandeling en na twee weken de transaminasen te bepalen. In geval van een afwijkende waarde wordt follow-up geadviseerd i.o.m. een tuberculosedeskundige of kinderarts-infectioloog.

Toevoegen van pyridoxine aan isoniazidetherapie wordt geadviseerd bij kinderen die alleen borstvoeding hebben en bij kinderen en adolescenten met insufficiënt dieet (Kinderformularium). Bij gebruik van isoniazide bij deze risicogroepen voor preventieve tbc-behandeling wordt het voorschrijven van profylactische pyridoxine aanbevolen: voor kinderen jonger dan 12 maanden: eenmaal per dag 10 mg en voor oudere kinderen eenmaal per dag 20 mg (Kinderformularium).

7.7 TBI door een multiresistente stam

Overwegingen

Er zijn geen evidence-based behandelregimes voor een TBI veroorzaakt door een multiresistente (MDR) M. tuberculosis-stam. Per definitie is deze bacterie ongevoelig voor isoniazide en rifampicine, de twee geneesmiddelen die de basis vormen van de standaard preventieve tbc-behandeling. Gezien het gebrek aan goed wetenschappelijk bewijs is in geval van infectie met een MDR-stam geen eenduidig advies te geven over een preventieve tbc-behandeling. Kinderen jonger dan 5 jaar en immuungecompromitteerde contacten hebben waarschijnlijk het meeste voordeel van een preventieve tbc-behandeling (ECDC European Centre for Disease Prevention and Control (European Centre for Disease Prevention and Control), 2012). De WHO geeft aan dat behandeling gebaseerd dient te worden op het gevoeligheidsprofiel van de bron en biedt latere generatie fluoroquinolonen (levofloxacine of moxifloxacine) als optie tenzij de bron resistent is voor deze middelen (WHO, 2020a). In twee randomised controlled trials wordt het gebruik van levofloxacine voor de preventieve behandeling van MDR-tuberculose momenteel onderzocht (Seddon, 2018; Fox, 2020). Gezien het weinig frequent voorkomen van MDR-TBI in Nederland, wordt aanbevolen om advies op maat in te winnen bij de CPT-werkgroep multiresistente tuberculose (CPT, 2017).

Gezien het gebrek aan evidence-based behandelregimes en het belang voor de volksgezondheid van het voorkomen van transmissie van MDR-tuberculose, wordt aanbevolen om een persoon geïnfecteerd met een MDR-stam gedurende vijf jaar onder controle te houden door middel van screening met halfjaarlijkse thoraxfoto, ongeacht of deze persoon preventief behandeld is. Hierbij is gekozen voor een termijn van vijf jaar omdat de opvolging van personen behandeld voor MDR-tuberculoseziekte ook vijf jaar bedraagt.

8. Röntgenologische follow-up bij niet-behandelde TBI

Overwegingen

Personen met een onbehandelde TBI hebben een verhoogd risico om tuberculose te ontwikkelen. Dat risico is het grootst de eerste twee jaar nadat de infectie is opgelopen. 

Als patiënt in het latere leven met immuunsuppressieve medicatie wordt behandeld, dan zal tuberculoseziekte opnieuw moeten worden uitgesloten en zal de patiënt alsnog preventief behandeld moeten worden.