Sinds 2008 worden gegevens over antibioticaresistentie van een groot aantal van de Nederlandse medisch microbiologische laboratoria verzameld in het Infectieziekten Surveillance Informatie Systeem voor Antibiotica Resistentie (ISIS (Infectious Disease Surveillance Information System for Antibiotic Resistance)-AR). Iedereen kan een verzoek indienen bij ISIS-AR voor informatie of individuele gegevens uit de ISIS-AR database. In mei 2022 kwam bij ISIS-AR een vraag binnen over resistentie bij difterie, in verband met een geplande update van de LCI-richtlijn Difterie. Hierin is ook een behandeladvies opgenomen.
LCI-richtlijn difterie
In de meest recente versie van de LCI (Landelijke coördinatie infectieziektebestrijding)-richtlijn Difterie worden ISIS (Infectious Disease Surveillance Information System for Antibiotic Resistance)-AR-data van 2008 t/m 2017 beschreven. In deze versie staat dat bij ernstige verdenking van difterie begonnen moet worden met een behandeling met antitoxine gecombineerd met antibiotica: erytromycine, procaïne penicilline of benzathinepenicilline. Ook worden antibiotica gebruikt voor profylaxe van de nauwe contacten van een bewezen difterie-patiënt, met als eerste keus erytromycine en tweede keus penicilline. In het Nationale AntibioticaBoekje van de SWAB wordt naar de LCI-richtlijn Difterie verwezen.
Analyse van resistentiedata van Corynebacterium diphtheriae en C. ulcerans
Difterie wordt veroorzaakt door Corynebacterium diphtheriae of C. ulcerans en de gevoeligheid van beide verwekkers moet worden meegenomen in de behandeloverwegingen. In de analyse van ISIS-AR zijn daarom isolaten van beide micro-organismen onderzocht. Gegevens van 2015 t/m 2021 zijn meegenomen. Alle eerste diagnostische (infectie-gerelateerde) isolaten per patiënt per species per jaar zijn geïncludeerd. Er is gekeken naar resistentiegegevens voor penicilline, macroliden en clindamycine. Van andere antibiotica waren geen of weinig testgegevens beschikbaar. Daardoor was het niet mogelijk hier (betrouwbare) resistentiepercentages voor te berekenen.
Aanzienlijke resistentie voor clindamycine en penicilline
Voor alle antibiotica was het aantal geteste isolaten van C. diphtheriae en C. ulcerans klein (maximaal 47 isolaten en 35 isolaten, respectievelijk). Voor macroliden zijn nog minder isolaten getest. Op basis van de geanalyseerde data uit ISIS-AR zijn er geen aanwijzingen voor verminderde gevoeligheid voor macroliden onder stammen van C. diphtheriae en C. ulcerans die in Nederland geïsoleerd zijn. Er is wel aanzienlijke resistentie gevonden voor clindamycine bij beide micro-organismen, vooral bij C. ulcerans (30 van de 32 geteste isolaten had een resistente uitslag). Voor penicilline lijkt er sprake van hoge resistentiepercentages (een resistente uitslag bij C. diphtheriae voor 33 van de 47 geteste isolaten en bij C. ulcerans voor 31 van de 35 geteste isolaten).
Betrouwbaarheid percentages en tijdstrends
De gebruikte methodiek en afkapwaarden kunnen verschillen tussen laboratoria en afnamejaar en voor macroliden waren tot voor kort geen EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)-breekpunten beschikbaar, waardoor onduidelijk was waar de gerapporteerde resultaten op gebaseerd zijn. Daarom kunnen exacte percentages en tijdstrends niet betrouwbaar worden gegeven.
Alleen penicilline geven bij bewezen gevoeligheid of in combinatie
Op basis van deze gegevens in ISIS-AR lijkt het verstandig om penicilline alleen te gebruiken voor behandeling van difterie of postexpositie-profylaxe als de gevonden stam aantoonbaar gevoelig is en om niet een empirische behandeling te geven met uitsluitend penicilline.
Adviezen van internationale en andere nationale richtlijnen
De beschikbare internationale richtlijnen adviseren nu meestal nog om macroliden of penicilline als behandeling of profylaxe (CDC, MSF) te gebruiken. In de nieuwste versie van de Britse richtlijn (geüpdatet in september 2022) is het advies over antibiotische behandeling aangepast. De eerste keus behandeling bij milde ziekte is daar momenteel een macrolide (claritromycine / erytromycine, tweede keus azithromycine). Bij ernstige ziekte adviseert de Britse richtlijn om penicilline in combinatie met een macrolide te gebruiken. En bij zeer ernstig zieke patiënten wordt zelfs geadviseerd om te overwegen een derde antibioticum toe te voegen, zoals vancomycine, totdat de uitslagen van de gevoeligheidsbepalingen bekend zijn.
Bevindingen Verenigd Koninkrijk en ISIS-AR in lijn met elkaar
Het advies in de Britse richtlijn is gebaseerd op gevoeligheidsbepalingen van toxigene isolaten van C. diphtheriae en C. ulcerans tussen 2017 en 2022 in het Verenigd Koninkrijk. Daaruit werd ook duidelijk dat er sprake was van verminderde gevoeligheid voor penicilline. Dit is dus in lijn met de bevindingen in ISIS-AR.
Bronnen: LCI-richtlijn Difterie, ISIS-AR, CDC, MSF, UKHSA