Introductie

Het is bekend dat in (niet-westerse) landen buiten Nederland ziekten als hepatitis B en C meer voorkomen dan in Nederland. (Figuur 1) Als mensen een infectieuze hepatitis hebben en naar Nederland migreren, nemen zij deze ziekte uiteraard met zich mee. Hiermee is dit niet alleen een probleem voor de migranten, maar ook voor de publieke gezondheidszorg in Nederland. De huidige screeningprogramma’s voor hepatitis B (bijvoorbeeld voor zwangere vrouwen) zijn vooral gericht op primaire preventie (bijvoorbeeld preventie van infectie van het kind). (3)
Landelijk zijn in de afgelopen jaren meerdere regionale projecten opgezet, zoals China aan de Noordzee en China onder de Dom, om migranten te screenen op hepatitis B. (4,5) Deze projecten waren meestal gericht op een speciale migrantendoelgroep. Tot op heden is er echter nog geen landelijk screeningsprogramma voor het opsporen voor chronische hepatitis B-infecties onder alle migranten.

Methode

Een aantal criteria volgens Wilson en Jungner (tabel 1 en 2) kan getoetst worden zonder uitgebreid onderzoek. Hierbij gaat het om criteria waarover consensus bestaat zoals het belang van hepatitis B als gezondheidsprobleem, acceptabele screeningsmogelijkheden, het natuurlijk beloop van de ziekte en de aanwezigheid van een latente fase. Om de andere criteria te kunnen toetsen, is een literatuuronderzoek gedaan. Hierbij werd als selectiecriterium aangehouden dat een artikel iets moet zeggen over een (mogelijk) screeningsproject op hepatitis B onder migranten of informatie moet verschaffen over hepatitis B binnen een thema binnen de criteria voor bevolkingsonderzoek volgens Wilson en Jungner. Uiteindelijk zijn er 22 artikelen (via Medline en de website van het RIVM) in het literatuuronderzoek opgenomen waaronder de richtlijn Hepatitis B van de Landelijke Coördinatie Infectieziekte-bestrijding (LCI Landelijke coördinatie infectieziektebestrijding (Landelijke coördinatie infectieziektebestrijding)) van het RIVM, de Standaard van het Nederlands Huisartsen Genootschap (NGH) en de richtlijn van de Nederlandse Vereniging voor Maag-Darm-Leverartsen (NVMDL Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen (Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen)). (Tabel 1)

De criteria van Wilson en Jungner

De criteria van Wilson en Jungner zijn grofweg in te delen in 4 thema’s: ziekte, doelpopulatie, test en behandeling en kosten. Geen van de onderzoeken in artikelen uit het literatuuronderzoek beantwoordde aan alle criteria van Wilson en Jungner. In tabel 1 staat weergegeven welk artikel welke informatie verschaft over de criteria van Wilson en Jungner.

De ziekte

Hepatitis B dragerschap is een belangrijk gezondheidsprobleem

Chronische hepatitis B is een wereldwijd veelvoorkomend probleem. Hepatitis B kan leiden tot levercirrose of kanker. Jaarlijks sterven gemiddeld één miljoen mensen wereldwijd aan de gevolgen hiervan (6). Elk jaar worden er in Nederland ongeveer 1800 hepatitis B-infecties gemeld bij de GGD Gemeentelijke Gezondheidsdienst (Gemeentelijke Gezondheidsdienst)’en, waarbij het in 79% van de gevallen om een chronische infectie gaat (7). Naar schatting is bij 30-40% van de gevallen sprake van een actieve hepatitis. (8) Bij chronische actieve hepatitis B ontstaat bij 15-25% van de patiënten na 5 tot 25 jaar levercirrose en/of hepatocellulair carcinoom. (6) Een aanzienlijk deel van de nieuwe gevallen van leverkanker is waarschijnlijk te wijten aan infectie met hepatitis B of hepatitis C (9). Naar schatting waren van de 307 in 2003 gerapporteerde gevallen van leverkanker er 133 toe te schrijven aan hepatitis B (23,7%) en hepatitis C (19,9%). Hierbij werd uitgegaan van redelijk hoge prevalentie van hepatitis B (1,6%), waarbij bij een lagere prevalentie voor deze 2 infectieziekten in de samenleving men ‘slechts’ op 17 tot 44 aan hepatitis B en C toe te schrijven nieuwe gevallen in 2003 komt. Hiermee kan gesteld worden dat hepatitis B een belasting vormt voor de publieke gezondheid in Nederland.

Er is een latente of vroeg symptomatische fase

De incubatieperiode van hepatitis B varieert van 4 weken tot 6 maanden, maar is meestal 2 tot 3 maanden (10). Het beloop van de ziekte kent meerdere fases. (6) In de immunotolerante fase (fase I), die gemiddeld 10 tot 30 jaar duurt, is een patiënt vrijwel altijd zonder klachten. In de immuno-actieve fase (fase II) kunnen milde tot zeer ernstige klachten ontstaan. Uiteraard heeft vroege herkenning de voorkeur met het oog op voorkomen van leverschade en besmetting van contactpersonen. Hiermee voldoet hepatitis B aan dit criterium.

Het natuurlijk beloop van de aandoening is voldoende bekend

Wereldwijd is de overdracht van moeder op kind de belangrijkste oorzaak van transmissie van hepatitis B. Dit is de reden dat in 1989 de screening van alle zwangere vrouwen op dragerschap is ingevoerd in Nederland. (1) In Nederland wordt hepatitis B op dit moment het meest door onbeschermd seksueel contact overgebracht.
Chronische hepatitis B-infectie kan gedefinieerd worden als seropositiviteit voor hepatitis-B-oppervlakte-antigeen (HBsAg hepatitis B surface antigeen (hepatitis B surface antigeen)) gedurende een periode van meer dan 6 maanden. De kans op het ontstaan van een chronische infectie hangt af van de leeftijd waarop de infectie plaats vindt, het geslacht en de status van het immuunsysteem van de persoon. (6, 10) Van de gemelde chronische infecties wordt ongeveer 40% overgedragen door besmetting van moeder op kind, waarbij het relatief vaak gaat om patiënten uit hepatitis B-endemische landen. (7)
Het risico op het ontwikkelen van een chronische HBV hepatitis B virus (hepatitis B virus)-infectie varieert van 90% bij de pasgeborenen, 25% tot 30% bij kinderen onder de 5 jaar tot minder dan 5% bij volwassenen. (9) Zoals eerder genoemd ontstaat bij chronische actieve hepatitis B bij 15-25% van de patiënten na 5 tot 25 jaar levercirrose en/of hepatocellulair carcinoom.

De doelpopulatie

De te screenen populatie is duidelijk omschreven

In Nederland is de geschatte prevalentie van chronische hepatitis B laag. Seroprevalentiestudies laten een prevalentie van ongeveer 0,2% zien. (11,12) Surveillancedata voor Nederland laten zien dat 77% van de gemelde patiënten met chronische hepatitis B in het buitenland geboren is. (7) Een van de seroprevalentiestudies laat ook zien dat de prevalentie van hepatitis B-infecties bij migranten hoger ligt dan bij de algemene Nederlandse bevolking (respectievelijk 1,3% en 0,1%). (12) Ook andere onderzoeken laten een hogere prevalentie zien onder migranten, waarbij dit zelfs oploopt tot bijna 4%. (13, 14, 15) Een ander onderzoek toont daarnaast aan dat in 60% van de gevallen van de heteroseksuele overdracht van hepatitis B, de bron van infectie een partner afkomstig uit een hepatitis B-endemisch land is. (16) Uit een schatting komt naar voren dat het vaccineren van personen met een partner van niet-Nederlandse nationaliteit 36% van de hepatitis B-besmettingen in de heteroseksuele bevolking kan voorkómen. (17) Tijdige screening kan vaccinatie van partners en andere contacten veel doelmatiger maken omdat bij het contactonderzoek door de GGD wordt nagegaan welke contacten in aanmerking komen voor vaccinatie. (8)
Gezien deze impact lijkt het zeker valide om eerstegeneratiemigranten uit hepatitis B-endemische landen als (duidelijk omschreven) doelpopulatie voor een screeningsproject voor hepatitis B aan te wijzen.

Het is duidelijk wie behandeld moet worden

De richtlijn met betrekking tot hepatitis B van het NHG Nederlands Huisartsen Genootschap (Nederlands Huisartsen Genootschap) geeft richting aan het verwijsbeleid door huisartsen. (18) Deze behelst een regelmatige evaluatie van de status van de infectie. Aan de hand hiervan blijft een patiënt onder controle van de huisarts of wordt doorverwezen naar een specialist. Daarnaast bestaat er een behandelrichtlijn van de NVMDL. (19) Hierbij wordt (ruw geformuleerd) een actieve infectie als behandelindicatie gesteld.

De screening is een continu proces

Veel screeningen, inclusief de lokale projecten, zijn eenmalige of tijdelijke acties. Screenen op deze wijze heeft een beperkte waarde omdat er maar een (klein) deel van de doelgroepen bereikt wordt en alleen die personen die op dat moment aan de condities voor screening voldoen. (5) Dit heeft in de hier besproken setting geen invloed op de migranten van de toekomst. Om deze reden is een continue screening van belang. De mate waarin dit haalbaar (of nodig) is, kan op uiteraard niet geheel beantwoord worden voor een proces dat nog niet ontwikkeld of opgestart is. Het implementeren van de screening op hepatitis B-dragerschap als een aanvulling op de binnenkomstscreening voor TBC Tuberculose (Tuberculose), kan ervoor zorg dragen dat er een continu proces ontstaat. Dit zou dan los kunnen staan van een landelijke inhaalactie voor reeds in Nederland gevestigde eerstegraadsmigranten. Naast de wens te voldoen aan de criteria voor bevolkingsonderzoek is het ook, gezien de aanhoudende instroom van nieuwe migranten, belangrijk om een dergelijke screening als een continu proces te implementeren.

Test en behandeling

Er is een geschikte test en deze is acceptabel voor de populatie

Diagnostiek berust op het aantonen van antigenen tegen HBV in serum door middel van ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent assay (Enzyme-Linked Immunosorbent assay) (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay )-technieken. (8) Als serologische bepalingen niet leiden tot een eenduidig antwoord op de vraag of er sprake is van een HBV-infectie, is het zinvol om een kwalitatieve HBV-DNA deoxyribonucleic acid (deoxyribonucleic acid)-bepaling met PCR polymerase chain reaction (polymerase chain reaction) (Polymerase Chain Reaction) uit te voeren. (20) Er is breed gedragen consensus over de interpretatie van de uitslagen. Hiervoor is dus slechts een kleine hoeveel bloed nodig wat met een venapunctie afgenomen kan worden. Uit een onderzoek naar socio-culturele determinanten onder mensen van Turkse afkomst in Rotterdam komt bovendien naar voren dat zij de test met veneuze bloedafname acceptabel vinden. (21).

Er zijn faciliteiten beschikbaar voor diagnose en behandeling

Er zijn meerdere faciliteiten die ingezet zouden kunnen worden bij de implementatie van een landelijk screeningsprogramma. Men kan er voor kiezen de screening te laten uitvoeren door de huisarts, waarbij het verwijsbeleid door de eigen huisarts bepaald wordt. Naast screening zal er zeer waarschijnlijk ook een wens en behoefte tot voorlichting bestaan. In deze context lijkt het mogelijk voor de hand liggender dat de screening wordt uitgevoerd door de GGD’en. De GGD’en hebben jarenlange expertise op het bieden van voorlichting en screening. Screening zou voor een deel van de doelgroep ook uitgevoerd kunnen worden via de locaties van Gezondheidscentrum Asielzoekers. Hierbij kan de samenwerking met de huisartsen gezocht worden, omdat niet elke patiënt waarbij hepatitis B-infectie is vastgesteld (direct) behandeld hoeft te worden. De behandeling van hepatitis B wordt verzorgd door een specialist. Dit kan een MDL De Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen (De Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen)-arts zijn, een internist of een infectioloog zijn. Hiertoe zijn hepatitisbehandelcentra vastgesteld. Deze specialisten zijn dus reeds aanwezig en naar verwachting zal hier geen capaciteitstekort ontstaan. In de huidige regionale projecten wordt geen capaciteitstekort op dit vlak beschreven.
Door de beschikbaarheid van verschillende nieuwe antivirale middelen is het de laatste decennia voor vrijwel alle patiënten haalbaar de ziekte medicamenteus onder controle te houden door het induceren van een (blijvende) respons. (6) Er wordt echter ook gesteld dat er nog geen consensus bestaat over het optimale behandelschema. Ondanks de effecten op intermediaire uitkomstmaten, is er onvoldoende bewijs voor het effect van de behandeling op de klinische uitkomst. Hiervoor is verder onderzoek nodig volgens een systematische review uit 2009. (22) Echter toont een artikel van Chen et al. uit 2011 aan dat er een dosisresponsrelatie bestaat tussen het serum HBV DNA en de incidentie van zowel hepatocellulair carcinoom en cirrose. (23) Hierbij is een lage virale load geassocieerd met een verbeterde prognose. Eerder is door Van Zonneveld et al. aangetoond dat er een sterke associatie tussen HBeAg hepatitis B-e-antigeen (hepatitis B-e-antigeen)-verlies en/of seroconversie van HBeAg naar anti-HBe hepatitis B e (hepatitis B e) zowel een betere overleving als daling van levercomplicaties. (24) Deze eindpunten worden daarom gehanteerd als belangrijke eindpunten voor de effectiviteit van therapie. Hiermee voldoet het dus niet helemaal optimaal aan dit criterium gezien de ontwikkelingen op het gebied van het bepalen van het optimale behandelschema. Daarentegen zijn er sterke aanwijzingen dat behandeling de mortaliteit en morbiditeit onder hepatitis B-dragers kan verbeteren.

Kosten

Een onderzoek uit 2010 laat zien dat screening en vroege behandeling van migranten voor chronische hepatitis B-infectie kosten effectief is. (25) Hierbij is een incremential cost-effectiveness ratio (ICER incrementele kosteneffectiviteitsratio (incrementele kosteneffectiviteitsratio)) berekend voor screening van €8.699 per quality adjusted life year (QALY quality-adjusted life years (quality-adjusted life years)). Ook in uitgevoerde univariate en multivariate analyses blijven de kosten in de meeste scenario’s onder de, in Nederland doorgaans gehanteerde, grens van €20.000 per QALY. Deze grens wordt alleen overstegen in een multivariate analyse waarbij wordt uitgegaan van een zeer positieve ziekteprogressie, welke naar alle waarschijnlijkheid niet voldoet aan de werkelijkheid. Naast deze studie zijn er 2 Amerikaanse studies naar kosteneffectiviteit van een dergelijke screening. Hierbij moet in ogenschouw genomen worden dat de situatie in de Verenigde Staten (VS Verenigde Staten (Verenigde Staten)) anders is dan die in Nederland. In de VS stellen de huidige richtlijnen dat populaties met een prevalentie van 2% of hoger gescreend dienen te worden op hepatitis B. (26) Eckman et al. hebben om deze reden onderzoek gedaan of dit kosteneffectief is. (27) Hieruit komt naar voren dat een screening op deze basis kosteneffectief is en dat dit waarschijnlijk ook bij lagere prevalenties het geval kan zijn. Hierbij wordt de grens van $50.000 per QALY aangehouden en dat iedere persoon met chronische hepatitis B behandeld kan worden. Hutton et al. hebben onderzoek gedaan naar de kosteneffectiviteit van screening en vaccinatie onder Aziatische migranten en personen afkomstig van eilanden in de Stille Oceaan. (28) Hierbij is onderzoek gedaan naar verschillende interventies, waarbij de versies die screening omvatten het best scoorden. Zowel een strategie waarbij personen gescreend en zo nodig behandeld worden als een strategie waarbij daarnaast vaccinatie van de directe contacten plaatsvind, werden beide kosteneffectief bevonden.
Hiermee kan gesteld worden dat de screening op hepatitis B onder migranten in Nederland naar alle waarschijnlijkheid kosteneffectief zal zijn.

Conclusie

Weinig van de verrichte studies zijn bedoeld om gegevens te verzamelen met betrekking tot een nationale screening op hepatitis B gericht op eerstegraadsmigranten. Dit terwijl er al vaker toe wordt opgeroepen door professionals. (29)
Er bestaat een simpele test voor vroege detectie van hepatitis B-infecties. Een nationaal screeningsproject onder eerstegraadsmigranten is naar alle waarschijnlijkheid kosteneffectief. Op het gebied van de behandeling zelf zijn nog veel ontwikkelingen gaande, wat maakt dat nog niet op alle vlakken consensus bestaat over de optimale behandelingsstrategie. Hoewel de infectie medicamenteus onder controle gehouden kan worden is er nog onvoldoende bewijs voor het effect op de uiteindelijke klinische uitkomst. Daar kan tegenovergesteld worden dat door het opsporen van de infecties wel nieuwe besmettingen voorkomen kunnen worden door immunisatie van de omgeving. Over de inzet van faciliteiten zal bij het ontwikkelen van een implementatieplan nog een keuze gemaakt moeten worden, binnen welke organisatiestructuur het project geborgd dient te worden. Hierbij lijkt implementatie binnen de GGD’en voor de hand te liggen. Zeker gezien hun ruime ervaring met ziektepreventie en voorlichting. Hiermee zijn wij van mening dat een screening op hepatitis B onder migranten voldoet aan de criteria voor een bevolkingsonderzoek zoals opgesteld door Wilson en Jungner (tabel 2). Daarbij dient wel aandacht te zijn voor het feit dat er nog ontwikkeling gaande is met betrekking tot onderzoek naar de meest optimale behandeling.
Een van de artikelen uit het literatuuronderzoek geeft aanknopingspunten voor socio-culturele determinanten van de Turks-Nederlandse bevolking in Rotterdam met betrekking tot hepatitis B screening. (21) Het is relevant om bij het bepalen van een landelijk screeningsbeleid ook aan dit soort factoren aandacht te besteden. Deze kunnen grote impact hebben op de deelnamebereidheid. Bij een lagere deelnamebereidheid zou mogelijk de kosteneffectiviteit van het screeningsproject slechter uit kunnen vallen. (30) De kosteneffectiviteit kan misschien in positieve zin beïnvloed worden door het screeningsproject te integreren in de screening op TBC bij binnenkomst in Nederland, omdat dit een los bezoek en consult voorkomt. Of dit haalbaar is, is uiteraard een vraag die dan beantwoord zou moeten worden.
Er zijn aanwijzingen dat naast hepatitis B ook hepatitis C vaker voorkomt onder niet-westerse migranten in Nederland. (31) Eventueel zou zelfs hetzelfde bloedmonster gebruikt kunnen worden om hierop te screenen. Screening op hepatitis C onder niet-westerse migranten lijkt in grote lijnen op een screening op hepatitis B. Het lijkt daarmee voor de hand liggend dat dit ook aan de hier beschreven criteria zal voldoen. De behandeling van hepatitis C is wel anders dan bij hepatitis B. Waarschijnlijk zal ook opnieuw naar kosteneffectiviteit gekeken moeten worden.
Er is veel beweging in het veld van de infectieziektebestrijding met veel goede, regionaal opgezette, screeningsprojecten onder migranten. Deze (pilot) projecten missen echter een centrale opzet en aansturing en zijn vaak gericht op een enkele migrantendoelgroep. Als men alle migranten uit endemische landen optimaal wil bereiken, lijkt het meer voor de hand liggend om te streven naar een plan voor implementatie van een landelijk screeningsproject op hepatitis B onder migranten. Een centrale coördinatie zorgt voor een eenduidige selectie van risicogroepen, een volledige datacollectie, een inzichtelijke structuur en aansturing. Implementatie vanuit een centrale coördinatie kan hierdoor financieel voordeliger zijn dan individuele projecten. Uiteraard dient hier een advies van de Gezondheidsraad en een besluit van de minister aan vooraf te gaan. Het lijkt ons daarom dat er naar gestreefd dient te worden om de Gezondheidsraad te verzoeken om een uitspraak te doen over een landelijke actieve screening op hepatitis B-infectie onder eerstegraads-migranten. Eventueel zou hier de mogelijkheid van screening op hepatitis C in meegenomen kunnen worden.

Auteurs

C.P. van der Weijden, M. Hosseinnia, afdeling Algemene gezondheidszorg, GGD Flevoland

Correspondentie

C.P. van der Weijden | C.vanderWeijden@ggdflevoland.nl