English Abstract In a previous study the presence of medroxyprogesterone
residues was demonstrated in minced meat intended for human consumption.
Although the observed concentrations were low (several micrograms per
kilogram), a study on the bioavailability of medroxyprogesterone acetate
(MPA) was started, in order to be able to evaluate in more detail the
exposure to MPA after ingestion of MPA. Dogs were chosen because generally
the absorption in the dog resembles that in man. The present study is a
three-way crossover study with six male Beagle dogs. Each dog received the
following administrations of MPA in a randomized order: A) an intravenous
dose of 1 mg/kg body weight (b.w.), B) an oral dose of 20 mg/kg b.w. after
an overnight fast (dogs remained fasted for 4 h after administration), and
C) an oral dose of 20 mg/kg b.w. directly after the morning feeding. The
administrations were separated by a period of one week. Blood samples were
taken at times up to 24 hours after administration. The plasma samples were
analyzed for MPA and medroxyprogesterone by using RP-HPLC with UV detection
after solid phase extraction. The plasma levels of MPA after intravenous
administration decreased with apparent half lives of 0.4 and 6 h. In
several dogs secundary maximum plasma levels were observed, indicating
enterohepatic cycling. Medroxyprogesterone was not detected in dog plasma.
After oral administration, the plasma levels of MPA were much more variable
in the fasted dog than in the fed dog (C.V. 140% vs 48%). Maximum plasma
levels were obtained between 2 and 3 hours after administration to fasted or
fed dogs. The mean maximum plasma level was 107+-172 ng/ml (s.d.) in
fasted dogs, and 408+-258 ng/ml (s.d.) in fed dogs. The oral
bioavailability, i.e. the ratio of the dose-corrected AUC values (Area
Under the plasma concentration-time Curve) after oral administration and
intravenous administration, was 17 +- 9% (mean +- sem) in fasted dogs, and
48 +- 21% (mean +- sem) in fed dogs. In the risk assessment of
medroxyprogesteron acetate in meat this high bioavailability should be taken
into account.
Rapport in het kort
In een onderzoek naar de aanwezigheid van anabole
steroiden in vlees van slachtvee werd in verscheidene monsters
medroxyprogesteron aangetoond. In het hier beschreven onderzoek werd de
blootstelling aan medroxyprogesteronacetaat (MPA) bestudeerd na consumptie
van MPA in aanwezigheid van voedsel. Het onderzoek werd uitgevoerd bij
honden, omdat de absorptie bij de hond gelijkenis vertoont met dat bij de
mens. De studieopzet was gekruist in drie perioden volgens een Latijns
vierkant, met zes mannelijke Beagles. Elke hond ontving op de eerste dag
van elke periode een van de volgende toedieningen, in een gerandomiseerde
volgorde: A) een intraveneuze dosis van MPA, 1 mg/kg lichaamsgewicht
(opgelost in glycofurol) ; B) een orale dosis van MPA, 20 mg/kg
lichaamsgewicht als een suspensie in water, na een nacht vasten (de honden
bleven gevast tot 4 uur na toediening) ; C) een orale dosis van MPA, 20
mg/kg lichaamsgewicht als een suspensie in water, direkt na de
ochtendvoeding. De perioden tussen de verschillende toedieningen duurden
een week. Er werden bloedmonsters genomen op tijdstippen tot 24 uur na
toediening. Het gehalte aan MPA en medroxyprogestron in plasma werd
geanalyseerd m.b.v. HPLC met UV detektie, na opwerking met vaste fase
extraktie. Na intraveneuze toediening van MPA namen de plasmaspiegels
bi-exponentieel af met halfwaardetijden van ongeveer 0,4 en 6 uur. Bij
verscheidene honden werd een secundair maximum in de concentratie-tijdcurve
gezien, duidend op enterohepatische circulatie. Medroxyprogesteron kon niet
worden aangetoond in plasma. Na orale toediening was de variatie in de
plasmaspiegels van MPA bij gevaste honden groter dan bij gevoede honden
(V.C. 139% vs. 46%). Maximale plasma spiegels werden na 2 tot 3 uur
bereikt, zowel bij gevaste als gevoede honden. De maximale plasmaspiegel
was 107+-172 (s.d.) ng/ml bij gevaste honden, en 408+-258 (s.d.) ng/ml bij
gevoede honden. De orale biobeschikbaarheid van MPA, i.e. de ratio van de
voor de dosis gecorrigeerde AUC-waarden na orale en intraveneuze toediening
(AUC= oppervlak onder de concentratie-tijdcurve), was 17 +- 9% (gem. +-
sem) in geval van toediening op de nuchtere maag, en 48 +- 21% (gem. +-
sem) na toediening kort na voedselinname. De orale biobeschikbaarheid van
MPA is na inname met voedsel aanzienlijk groter dan na inname op de nuchtere
maag. Hiermee moet rekening worden gehouden, wanneer resultaten van
verschillende studies met elkaar worden vergeleken, b.v. bij extrapolatie
van resultaten van het dier naar de mens. Bij de risico-evaluatie van
medroxyprogesteronacetaat in levensmiddelen dient eveneens rekening te
worden gehouden met deze hoge biobeschikbaarheid.