RIVM logo, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu. Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport

Vaccineren tegen de ziekte van Lyme: Hoe ver zijn we?

De ziekte van Lyme wordt veroorzaakt door de bacterie B. burgdorferi sensu lato, en kan leiden tot ernstige neurologische, dermatologische, reumatologische en cardiologische klachten. De toename van de ziekte in de laatste decennia, de ernst van de ziekte en de daarmee gepaarde hoge maatschappelijke (inclusief medische) kosten, vragen om een adequate aanpak om de ziekte te bestrijden. Vaccinatie lijkt een effectieve interventie voor preventie, maar er is op dit moment geen vaccin op de markt. Een in klinische studies veilig en werkzaam vaccin is in de jaren ‘90 van de Amerikaanse markt gehaald vanwege slechte verkoopcijfers. Dit artikel bespreekt enkele aspecten die belangrijk zijn om een succesvolle ontwikkeling en implementatie van een vaccin tegen de ziekte van Lyme mogelijk te maken.

Introductie

De ziekte van Lyme (ofwel lymeborreliose) is de meest voorkomende tekenoverdraagbare aandoening van Europa en Noord-Amerika. Hoewel niet iedere geïnfecteerde persoon de kenmerkende rode ring- of vlekvormige uitslag (erythema migrans) rond de plaats van de tekenbeet krijgt, is dit wel vaak het eerste signaal van de ziekte van Lyme. Gedissemineerde ziekte van Lyme ontstaat als de bacterie zich verder door het lichaam verspreid en kent vele manifestaties met soms ernstige symptomen aan huid, zenuwstelsel, gewrichten of hart. Naast bovengenoemde aandoeningen zijn er nog de langdurige klachten, zoals vermoeidheid, pijn en concentratiestoornissen die door patiënten en/of hun artsen, al dan niet terecht, worden toegeschreven aan de ziekte van Lyme. Langdurige klachten veroorzaken de grootste ziektelast. (1,2) Juist de niet-specifieke klinische symptomen maken het lastig om de diagnose ziekte van Lyme vast te kunnen stellen of uit te kunnen sluiten. Echter, zonder tijdige behandeling met antibiotica kunnen zich meer ernstige en langdurige klachten ontwikkelen. Een ander probleem is dat mensen zich vaak niet bewust zijn dat ze door een teek zijn gebeten. Hierdoor is men niet alert op de eerste verschijnselen, wat tijdige ontdekking en behandeling van de ziekte bemoeilijkt. Daarnaast blijkt ook de laboratoriumdiagnostiek van de ziekte van Lyme complex te zijn. In een vroeg stadium zijn de serologische testen vaak negatief, maar ook fout-positieve testuitslagen kunnen voorkomen. Omdat er op dit moment geen geregistreerd vaccin op de markt is tegen lymeborreliose, zijn het vroegtijdig verwijderen van een aangehechte teek, het dragen van beschermende kleding tijdens activiteiten in gebieden waar teken kunnen voorkomen en het gebruik van insectenwerende middelen vooralsnog de belangrijkste manieren van preventie.

Verwekker

Lymeborreliose wordt overgedragen via een besmette teek. De bacterie Borrelia burgdorferi sensu lato, behorend tot de bacterie-orde van spirocheten, is het pathogeen dat de ziekte veroorzaakt. Op basis van genetische verschillen kan de Borrelia-burgdorferi-sensu-lato-groep in meerdere (geno)species worden onderverdeeld. Wereldwijd zijn ongeveer 18 Borrelia-genospecies beschreven. B. burgdorferi sensu stricto, B. garinii, als ook B. afzelii, worden het vaakst in verband gebracht met lymeborreliose. Opvallend is dat deze genospecies geassocieerd worden met verschillende klinische manifestaties; zo lijkt B. burgdorferi sensu stricto vooral artritis te veroorzaken, B. garinii wordt beschouwd als veroorzaker van neurologische verschijnselen (van zowel het perifeer als het centraal zenuwstelsel), waar B.afzelii het meest geassocieerd wordt met de dermatologische afwijking, acrodermatitis chronica atrophicans. (1) Deze genospecies komen allen in Europa voor, in tegenstelling tot in Amerika, waar voornamelijk 1 genospecies, B. burgdorferi sensu stricto, voorkomt. Dit leidt tot een breder spectrum van het klinisch beeld van lymeborreliose in Europa (en ook in Nederland), wat het stellen van een juiste klinische diagnose lastiger maakt. (1)

Lymevaccins

Op dit moment zijn er geen geregistreerde humane vaccins op de markt tegen lymeborreliose. De farmaceutische bedrijven GlaxoSmithKline (GSK) en Pasteur Merieux Connaught hebben eerder wel een vaccin ontwikkeld tegen de ziekte van Lyme, respectievelijk LYMErix en ImuLyme. Beide vaccins bevatten het recombinant OspA-eiwit als werkzaam bestanddeel (antigeen). OspA is een membraaneiwit dat B. burgdorferi produceert. Zowel het LYMErix- als het ImuLymevaccin is in 1994-1995 in fase III-klinische studies getest, waarbij > 10,000 personen (15-92 jaar) per vaccinstudie deelnamen. Deelnemers kregen 2 injecties met een maand interval en een boosterdosis 12 maanden na de eerste vaccinatie. In het eerste jaar, na 2 vaccindoses, werd de werkzaamheid van het vaccin op basis van bescherming tegen ziekte van Lyme geschat op 49% voor LYMErix en 68% voor ImuLyme. In het tweede jaar, na 3 doses, werd de vaccinwerkzaamheid op basis van het voorkomen van lymeziekte geschat op respectievelijk 76% en 92%. Voor beide vaccins werd een acceptabel bijwerkingenprofiel gevonden, met als meest voorkomende bijwerkingen pijn op de injectieplek, hoofdpijn, spier- en gewrichtspijn. (3, 4) Kort na de publicatie van deze onderzoeksresultaten verscheen een publicatie die toonde dat lymeartritis geassocieerd was met immuunreactiviteit tegen een ‘zelf-eiwit’ ofwel auto-antigeen (LFA-1) (5), mogelijk veroorzaakt door kruisreactiviteit met het OspA- en het OspB-eiwit van B. burgdorferi. Dit had als gevolg dat er werd gespeculeerd dat de lymevaccins gebaseerd op het OspA-eiwit eenzelfde effect zouden kunnen hebben. Desondanks werd in 1998 het LYMErixvaccin geregistreerd door de Food and Drug Administration (FDA), met als voorwaarde dat er verder postmarketingonderzoek gedaan zou worden naar mogelijke meer zeldzame bijwerkingen, zoals artritis. (6) Nadat LYMErix op de markt was gebracht kwam het adviserend orgaan met betrekking tot vaccinaties in Amerika (Advisory Committee on Immunization Practices), met een ongebruikelijk voorzichtige aanbeveling voor het gebruik van LYMErix. Zelfs voor de hoogste risicogroepen, gedefinieerd als individuen met een groot risico op blootstelling aan (besmette) teken, werd geadviseerd om vaccinatie te ‘overwegen’ in plaats van een duidelijke aanbeveling tot het gebruik van het vaccin. (7, 8) De media- aandacht voor het veronderstelde artritisrisico in plaats van de voordelen van het vaccin hebben een negatief beeld geschetst bij het publiek. Dit resulteerde in een sterke afname van het gebruik van het vaccin. Het postmarketing-onderzoek, na gebruik van meer dan 1,4 miljoen vaccindoses, leverde geen enkele wetenschappelijke aanwijzing dat het vaccin artritis zou veroorzaken of dat het andere veiligheidsrisico’s met zich mee zou brengen. (6) Niettemin bleef de vraag naar het vaccin laag. Dientengevolge werd LYMErix in 2002 door de producent zelf van de markt gehaald vanwege slechte verkoopcijfers. (7) Na de terugtrekking van het vaccin zijn er meerdere rechtszaken aangespannen tegen het farmaceutisch bedrijf vanwege de – al dan niet vermeende – bijwerking artritis. (7) Het andere vaccin, ImuLyme, is nooit op de markt gebracht. Sindsdien is er nog geen andere farmaceutisch bedrijf met een alternatief vaccin tegen de ziekte van Lyme op de markt gekomen.

Ontwikkelingen lymevaccin

Vaccins, gebaseerd op het OspA-eiwit, zoals LYMErix and ImuLyme, werken op een andere manier dan traditionele vaccins: ze werken door het opwekken van antistoffen die B. burgdorferi-bacteriën in de aangehechte teek vernietigen, maar niet in de gevaccineerde persoon zelf. (7, 9, 10) De bacterie produceert het OspA-eiwit in de teek, maar stopt daarmee als de teek een bloedmaaltijd heeft genuttigd. (11) B. burgdorferi die de gastheer binnen dringt heeft dan ook geen OspA meer op het bacteriemembraan en antistoffen hebben dan ook geen werkzaamheid tegen de bacterie. Na lange duur van infectie kan het OspA overigens wel weer geproduceerd worden door de bacterie, wat ook de oorzaak lijkt te zijn van het voorkomen van lymeartritis. (11, 12) Blijkbaar zijn de humane antistoffen die door het vaccin zijn geïnduceerd in staat de bacteriën in het spijsverteringskanaal van de teek te vernietigen. (10, 13) De 2 vaccins, LYMErix en ImuLyme, bevatten beide een enkel OspA- eiwit afkomstig van 1 genospecies, namelijk B. burgdorferi sensu stricto. Echter het OspA-eiwit van diverse Borrelia- genospecies is niet identiek, wat inhoudt dat de immuniteit tegen dit eiwit van de ene Borrelia- genospecies de andere niet hoeft te herkennen. Een kandidaat-vaccin dat brede bescherming tegen de ziekte van Lyme in Nederland biedt, zou dan ook verschillende varianten van het OspA-eiwit moeten bevatten (‘multivalentie’). Recentelijk is er een klinische studie uitgevoerd in Oostenrijk en Duitsland waarbij de veiligheid en immunogeniciteit van een nieuw multivalent OspA- vaccin in volwassenen is aangetoond. (14) Dit vaccin zou ook bescherming kunnen bieden tegen de ziekte van Lyme veroorzaakt door de verschillende Borrelia-genospecies die in Nederland en andere Europese landen voorkomen.

De vraag is of een vaccin gebaseerd op OspA-eiwit ideaal is. Om de bacterie in de aangehechte teek te kunnen vernietigen lijkt een voortdurend hoge antistofconcentratie tegen het OspA-eiwit noodzakelijk, daar is waarschijnlijk herhaalde vaccinatie voor nodig en er is geen stimulatie van het immuungeheugen tegen OspA in de gastheer. Naast de OspA- en OspB-eiwitten, die uitgeschakeld worden ten tijde van overdracht in de gastheer, zijn er andere eiwitten die juist meer geproduceerd worden na het binnendringen in de gastheer. Deze eiwitten, zoals OspC, BBK32, RevA/B, DbpA/B of Erp, zouden geschikt kunnen zijn als vaccinantigenen (15) omdat het immuungeheugen dat ze opwekken wel wordt gestimuleerd door de in het bloed binnendringende bacterie, zodat deze snel onschadelijk kan worden gemaakt. Bij voorkeur zouden vaccinantigenen gekozen moeten worden die een brede bescherming mogelijk maken, waarmee tegen de verschillende Borrelia-genospecies die lymeborreliose kunnen veroorzaken, kan worden beschermd.

Ook de teek heeft het een en ander in huis om de gastheer te slim af te kunnen zijn. Het speeksel van de teek bevat een mix aan farmacologisch-actieve stoffen die de gastheer kunnen beïnvloeden. Deze stoffen omvatten anti-bloedstollingsfactoren, stoffen met een vaatverwijdende of immuun-onderdrukkende werking, als ook verbindingen die jeuk en pijn kunnen voorkomen. (16) Afweer opwekken tegen deze stoffen, door ze, al dan niet in combinatie met andere vaccinantigenen, aan een vaccin toe te voegen, wordt momenteel getest als mogelijke strategie om de ziekte van Lyme te voorkomen. (17)

Andere ontwikkelingen

Teken lijken sommige mensen te prefereren boven anderen, als gastheer. Op dit moment is het mechanisme wat hieraan ten grondslag ligt onduidelijk, maar opheldering hiervan zou nuttig kunnen zijn in de aanpak om tekenbeten te voorkomen. Resistentie tegen teken is een ander fenomeen dat niet ongewoon lijkt voor meerdere diersoorten. Bij muizen is beschreven dat tekenresistentie kan worden opgebouwd na herhaaldelijke tekenbeten. Na blootstelling aan niet-geïnfecteerde teken blijkt er een gastheerreactie geïnduceerd te worden die infectie door teken die positief zijn voor B. burgdorferi (18), voorkomt. Dit suggereert dat het opwekken van tekenresistentie bij de mens een indirect middel zou kunnen zijn om transmissie van B. burgdorferi of andere tekenoverdraagbare pathogenen te voorkomen.

Het vaccineren van reservoirgastheren in natuurgebieden zou een andere strategie kunnen zijn om het risico op de ziekte van Lyme te reduceren. In de veterinaire tak wordt er al gebruik gemaakt van vaccins tegen andere tekensoorten om tekenkoorts (ofwel Babesiose) te kunnen voorkomen. Of een vaccin tegen teken zelf ook gebruikt kan worden om (lokaal) teken te kunnen bestrijden, om daarmee tekenoverdraagbare aandoeningen bij de mens te kunnen voorkomen, zou moeten worden onderzocht. (19) Recent is de effectiviteit van een oraal vaccin gebaseerd op het OspA-eiwit, , toegediend als ‘lokaas’ aan muizen, onderzocht in een laboratorium. (20) Veldstudies zouden moeten aantonen of dit een geschikte aanpak zou kunnen zijn om uiteindelijk het risico op ziekte van Lyme te verkleinen. Een nadeel van deze aanpak is dat er verschillende gastheersoorten zijn, zoals vogels en kleine tot middelgrote zoogdieren. (21) Het lijkt een lastige uitdaging om al deze dieren door middel van orale ‘aasvaccinatie’ te bereiken.

Discussie en conclusie

De toename van de ziekte van Lyme in de laatste decennia, de ernst van de ziekte en de daarmee gepaarde hoge maatschappelijke (inclusief medische) kosten, vragen om een adequate aanpak om de ziekte te kunnen bestrijden. (1, 2, 22, 23). Traditioneel kan de ziekte van Lyme worden voorkomen door de blootstelling aan teken te vermijden en het tijdig verwijderen van een teek. Hoewel deze methoden veilig en goedkoop zijn, is de naleving hiervan over het algemeen niet optimaal. (22) Vaccinatie zou een effectievere manier kunnen zijn om de ziekte van Lyme te voorkomen, maar op dit moment is er geen vaccin tegen de ziekte van Lyme beschikbaar. Een vaccin tegen lyme is het meest nodig voor die groepen met een hoog risico op blootstelling van teken.

Het ontbreken van de publieke acceptatie heeft geleid tot de ondergang van het monovalente lymevaccin gebaseerd op OspA in Amerika. (6) De voornaamste reden voor de terughoudendheid van het Amerikaanse publiek destijds was de media-aandacht voor bijwerkingen van het vaccin, die nooit wetenschappelijk zijn aangetoond en die de voordelen van het vaccin heeft overschaduwd. (6) Dit heeft de ontwikkeling van andere kandidaat-vaccins tegen de ziekte van Lyme tot heden belemmerd. (7) Het is de vraag of het Nederlandse/Europese publiek op dit moment open staat voor een vaccin tegen de ziekte van Lyme. De Amerikaanse media-aandacht is aan Europa voorbijgegaan. Het lijkt er in ieder geval op dat men zich op dit moment steeds meer bewust is van het risico en de ernst van de ziekte van Lyme.

Het beschikbaar komen van een lymevaccin hangt af van veel factoren. Op basis van kosteneffectiviteit zal moeten worden nagegaan wat de beste manier is om dit vaccin te implementeren. Vaccinatie van personen met een hoog risico op blootstelling aan teken lijkt vooralsnog de meest kosteneffectieve strategie. (24) Daarbij zullen actuele gegevens van ziekte-incidentie en een heldere definitie van ziektelast nodig zijn. Ook is het van belang dat het publiek bewust wordt gemaakt van de gezondheidsproblemen die de ziekte van Lyme kan veroorzaken. De huidige aandacht voor de ziekte kan daarbij helpen. Daarnaast is het belangrijk dat het publiek goed wordt geïnformeerd over wat te verwachten van de werkzaamheid van het vaccin, de mate en duur van bescherming en de mogelijke bijwerkingen. Nationale gezondheidsorganisaties en experts op het gebied van infectieziekten zouden een belangrijke rol kunnen spelen door heldere informatie te verstrekken en een eenduidige aanbeveling voor het gebruik van het vaccin te geven. Hopelijk hebben vaccinontwikkelaars en producenten dan voldoende vertrouwen om een vaccin tegen de ziekte van Lyme op de markt te brengen. Een lymevaccin heeft mogelijk meer kans op succes op de Europese dan op de Amerikaanse markt omdat er minder weerstand tegen een lymevaccin is te verwachten, en er meer endemische gebieden in Europa zijn. Samenvattend lijkt men op dit moment meer dan ooit klaar voor de ontwikkeling van een breed beschermend vaccin tegen de ziekte van Lyme.

Auteurs

P. Kaaijk, H. Sprong, C.C. van de Wijngaard, W. Luytjes, Centrum Infectieziektebestrijding, RIVM, Bilthoven

Correspondentie

Patricia.Kaaijk@rivm.nl

Literatuur

  1. Stanek G, Wormser GP, Gray J, Strle F. Lyme borreliosis. Lancet 2012; 379:461-73.
  2. van den Wijngaard CC, Hofhuis A, Harms MG, Haagsma JA, Wong A, de Wit GA, et al. The burden of Lyme borreliosis expressed in disability-adjusted life years. Eur J Public Health 2015; 25:1071-8.
  3. Steere AC, Sikand VK, Meurice F, Parenti DL, Fikrig E, Schoen RT, et al. Vaccination against Lyme disease with recombinant Borrelia burgdorferi outer-surface lipoprotein A with adjuvant. Lyme Disease Vaccine Study Group. N Engl J Med 1998; 339:209-15.
  4. Sigal LH, Zahradnik JM, Lavin P, Patella SJ, Bryant G, Haselby R, et al. A vaccine consisting of recombinant Borrelia burgdorferi outer-surface protein A to prevent Lyme disease. Recombinant Outer-Surface Protein A Lyme Disease Vaccine Study Consortium. N Engl J Med 1998; 339:216-22.
  5. Gross DM, Forsthuber T, Tary-Lehmann M, Etling C, Ito K, Nagy ZA, et al. Identification of LFA-1 as a candidate autoantigen in treatment-resistant Lyme arthritis. Science 1998; 281:703-6.
  6. Nigrovic LE, Thompson KM. The Lyme vaccine: a cautionary tale. Epidemiol Infect 2007; 135:1-8.
  7. Willyard C. Resurrecting the ‘yuppie vaccine’. Nat Med 2014; 20:698-701.
  8. Recommendations for the Use of Lyme Disease Vaccine Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 1999; 48:1-26.
  9. Turchick A, Czochor J. Vaccine development: how scientific collaboration and communication help prevent the spread of disease: an interview with erol fikrig, MD. The Yale journal of biology and medicine 2014; 87:519-25.
  10. Fikrig E, Telford SR, 3rd, Barthold SW, Kantor FS, Spielman A, Flavell RA. Elimination of Borrelia burgdorferi from vector ticks feeding on OspA-immunized mice. Proc Natl Acad Sci U S A 1992; 89:5418-21.
  11. Schwan TG, Piesman J. Temporal changes in outer surface proteins A and C of the lyme disease-associated spirochete, Borrelia burgdorferi, during the chain of infection in ticks and mice. J Clin Microbiol 2000; 38:382-8.
  12. Akin E, McHugh GL, Flavell RA, Fikrig E, Steere AC. The immunoglobulin (IgG) antibody response to OspA and OspB correlates with severe and prolonged Lyme arthritis and the IgG response to P35 correlates with mild and brief arthritis. Infect Immun 1999; 67:173-81.
  13. de Silva AM, Telford SR, 3rd, Brunet LR, Barthold SW, Fikrig E. Borrelia burgdorferi OspA is an arthropod-specific transmission-blocking Lyme disease vaccine. J Exp Med 1996; 183:271-5.
  14. Wressnigg N, Pollabauer EM, Aichinger G, Portsmouth D, Low-Baselli A, Fritsch S, et al. Safety and immunogenicity of a novel multivalent OspA vaccine against Lyme borreliosis in healthy adults: a double-blind, randomised, dose-escalation phase 1/2 trial. Lancet Infect Dis 2013; 13:680-9.
  15. Schuijt TJ, Hovius JW, van der Poll T, van Dam AP, Fikrig E. Lyme borreliosis vaccination: the facts, the challenge, the future. Trends in parasitology 2011; 27:40-7.
  16. Kazimirova M, Stibraniova I. Tick salivary compounds: their role in modulation of host defences and pathogen transmission. Frontiers in cellular and infection microbiology 2013; 3:43.
  17. Ullmann AJ, Dolan MC, Sackal CA, Fikrig E, Piesman J, Zeidner NS. Immunization with adenoviral-vectored tick salivary gland proteins (SALPs) in a murine model of Lyme borreliosis. Ticks and tick-borne diseases 2013; 4:160-3.
  18. Wikel SK, Ramachandra RN, Bergman DK, Burkot TR, Piesman J. Infestation with pathogen-free nymphs of the tick Ixodes scapularis induces host resistance to transmission of Borrelia burgdorferi by ticks. Infect Immun 1997; 65:335-8.
  19. Sprong H, Trentelman J, Seemann I, Grubhoffer L, Rego RO, Hajdusek O, et al. ANTIDotE: anti-tick vaccines to prevent tick-borne diseases in Europe. Parasites & vectors 2014; 7:77.
  20. Voordouw MJ, Tupper H, Onder O, Devevey G, Graves CJ, Kemps BD, et al. Reductions in human Lyme disease risk due to the effects of oral vaccination on tick-to-mouse and mouse-to-tick transmission. Vector borne and zoonotic diseases 2013; 13:203-14.
  21. Mongodin EF, Casjens SR, Bruno JF, Xu Y, Drabek EF, Riley DR, et al. Inter- and intra-specific pan-genomes of Borrelia burgdorferi sensu lato: genome stability and adaptive radiation. BMC genomics 2013; 14:693.
  22. Hofhuis A, Harms M, van den Wijngaard C, Sprong H, van Pelt W. Continuing increase of tick bites and Lyme disease between 1994 and 2009. Ticks and tick-borne diseases 2015; 6:69-74.
  23. Adrion ER, Aucott J, Lemke KW, Weiner JP. Health care costs, utilization and patterns of care following Lyme disease. PLoS One 2015; 10:e0116767.
  24. Smit R, Postma MJ. Lyme borreliosis: reviewing potential vaccines, clinical aspects and health economics. Expert Rev Vaccines 2015; 14:1549-61.

Een uitgebreidere versie van dit artikel is verschenen als open access publicatie in het maartnummer van Human Vaccines & Immunotherapeutics (DOI: 10.1080/21645515.2015.1087628) onder de titel Vaccination against Lyme disease: Are we ready for it? Kaaijk P, Luytjes W.

 

Home / Documenten en publicaties / Uitgaven / September 2016 / Vaccineren tegen de ziekte van Lyme: Hoe ver zijn we?

RIVM De zorg voor morgen begint vandaag
Menu