RIVM_Logo

Dynamiek van dragerschap en transmissie van multiresistente Enterobacteriaceae

In dit proefschrift is met behulp van wiskundige modellen onderzocht hoe lang mensen drager zijn van multiresistente Enterobacteriaceae, bacteriën die voorkomen in de darm en resistent zijn tegen meerdere antibiotica. Ook is gekeken hoe snel deze bacteriën zich verspreiden in verschillende populaties. Deze gegevens zijn van belang om maatregelen ter voorkoming van infecties met deze bacteriën (zoals goed gebruik van antibiotica, handhygiëne, isolatie en schoonmaken) optimaal in te kunnen zetten.

Na de ontdekking van de eerste antibiotica door Alexander Fleming in 1928 werd ook al snel resistentie tegen deze revolutionaire medicijnen aangetoond. Resistentie tegen antibiotica kan op verschillende manieren ontstaan. Sommige bacteriën zijn van nature resistent, maar bacteriën kunnen resistentie ook verwerven. Eén enkele mutatie in het DNA van bacteriën kan al voor resistentie zorgen. Wanneer de antibioticadruk hoog is, kan endogene selectie van antibioticaresistente bacteriën optreden door het uitgroeien van resistente bacteriën ten koste van niet-resistente bacteriën. Antibioticaresistente bacteriën zorgen voor grote problemen in de gezondheidszorg. Infecties met deze bacteriën zijn lastig te behandelen en leiden tot hogere ziektelast, in enkele gevallen verhoogde mortaliteit en hogere kosten. Mensen kunnen deze bacteriën ook ongemerkt bij zich dragen (kolonisatie) en zo bijdragen aan de verspreiding van antibioticaresistentie. Antibioticaresistente bacteriën kunnen ook gevonden worden in dieren (vee, huisdieren, wilde dieren) en de omgeving (o.a. besmette grond of water).

Enterobacteriaceae, gramnegatieve darmbacteriën die over het algemeen onschadelijk zijn, worden voornamelijk overgebracht via de fecaal-orale route. Dit kan door direct contact tussen personen of door indirect contact met besmette oppervlakten of objecten. Genen die coderen voor antibioticaresistentie zitten vaak op plasmiden: kleine mobiele genetische elementen die uitgewisseld kunnen worden tussen bacteriën. In Enterobacteriaceae kan transmissie van plasmiden plaatsvinden tussen verschillende bacteriën en zelfs verschillende bacteriesoorten, bijvoorbeeld van Klebsiella pneumoniae naar Escherichia coli. Zo kan antibioticaresistentie zich makkelijk verspreiden onder verschillende bacteriën. De meest voorkomende resistentiemechanismen in Enterobacteriaceae zijn de productie van extended spectrum beta-lactamase (ESBL) en van carbapenemase. ESBL-producerende bacteriën zijn resistent tegen alle beta-lactam-antibiotica, maar niet tegen carbapenems. Carbapenemaseproducerende bacteriën zijn daarentegen wel resistent tegen carbapenems, het laatste redmiddel bij ESBL-infecties. Verschillende typen carbapenemases bestaan, waarvan Klebsiella pneumoniae-carbapenemase (KPC)productie en OXA-48-productie in dit proefschrift behandeld worden. Aangezien veel Enterobacteriaceae resistent zijn tegen meerdere antibiotica, worden ze vaak multiresistent genoemd.

De epidemiologie van multiresistente Enterobacteriaceae varieert sterk tussen landen. In Nederland wordt relatief weinig resistentie gevonden, terwijl in Zuid-Europa ESBL-producerende Enterobacteriaceae en vooral carbapenemaseproducerende Enterobacteriaceae een groot probleem vormen. In enkele staten van de Verenigde Staten zijn KPC-producerende bacteriën endemisch.


proefschrift Enterobacteriaceae

Carriage and transmission dynamics of multidrug-resistant Enterobacteriaceae
M.R. Haverkate
Universiteit Utrecht
Promotor: prof. M.J.M. Bonten
Copromotor: dr. M.C.J. Bootsma
ISBN 978-90-393-6421-5
http://dspace.library.uu.nl/handle/1874/323077


Duur van kolonisatie met multiresistente Enterobacteriaceae

Het bepalen van de duur van kolonisatie met multiresistente Enterobacteriaceae is van belang voor inzicht in transmissie en infectiepreventie. Als gekoloniseerde patiënten heropgenomen worden in zorginstellingen kan een feedback loop ontstaan waarin bacteriën worden geherintroduceerd in de instelling en nieuwe patiënten kunnen koloniseren of infecteren. De duur van kolonisatie kan een leidraad geven wanneer en hoe lang heropgenomen patiënten, van wie bekend is dat ze gekoloniseerd waren, geïsoleerd moeten blijven.

Om de duur van kolonisatie met multiresistente Enterobacteriaceae (met name ESBL) te bepalen hebben we data gebruikt van een clustergerandomiseerde trial in 13 intensivecare(IC)afdelingen in 8 Europese landen: de MOSAR-ICU trial. Tijdens de trial werden alle patiënten bij opname en tweemaal per week gescreend voor deze pathogenen. Alle gekoloniseerde patiënten met minimaal 1 heropname op dezelfde IC-afdeling werden geïncludeerd in de huidige studie. In totaal hadden 125 unieke patiënten 141 kolonisatie-episodes en minimaal 1 heropname. De mediane duur tot verlies van kolonisatie was 1,4 maand. Dit zijn relatief kort ten opzichte van eerder gepubliceerde studies, hoewel de betrouwbaarheidsintervallen breed zijn. Een belangrijke reden is het verschil in methode van berekening, waarbij wij rekening hebben gehouden met het feit dat de dag van verlies van kolonisatie onbekend is. Ook verschilt de patiëntenpopulatie van andere studies.

De duur van kolonisatie met KPC-producerende Enterobacteriaceae hebben we bestudeerd door middel van een studie in long-term acute care hospitals in Chicago, Verenigde Staten. Dit is een instellingstype dat wij in Nederland niet kennen. Patiënten worden hier opgenomen nadat ze op de IC-afdeling hebben gelegen, maar nog te ziek zijn en teveel zorg nodig hebben om naar een gewone verpleegafdeling te gaan. De zorg is er dus een stuk intensiever (inclusief beademing, dialyse, etc.) dan in bijvoorbeeld verpleegtehuizen. Patiënten liggen hier gemiddeld 4 weken opgenomen. Surveillancekweken werden afgenomen bij opname en vervolgens om de week bij alle patiënten in 4 van deze instellingen. Tijdens de studieperiode waren gebundelde interventies ten behoeve van infectiepreventie geïmplementeerd. De mediane duur van kolonisatie tijdens opname was 165 dagen, waarbij 83% van de patiënten ten minste 4 weken gekoloniseerd bleef. Tussen opnames was de mediane duur van kolonisatie 270 dagen. Ook hier waren de betrouwbaarheidsintervallen echter breed.

Transmissie van multiresistente Enterobacteriaceae

Dezelfde studiedata uit Chicago hebben we gebruikt om de epidemiologie en transmissiecapaciteit van KPC-producerende bacteriën te bestuderen. De gemiddelde prevalentie van KPC in de 4 instellingen was 29,3%. Bij opname was 18% van de patiënten gekoloniseerd. Het per opname reproductiegetal (een maat voor de besmettelijkheid) was 0,40 wat aangeeft dat transmissie van patiënt naar patiënt niet voldoende is om endemiciteit te behouden. De hoge prevalentie lijkt vooral verklaard te kunnen worden door de hoge prevalentie bij opname en de resulterende hoge kolonisatiedruk. Ook is gekeken naar het effect van het cohorten van patiënten: volgens protocol zouden alle KPC-positieve patiënten op 1 aparte afdeling bij elkaar worden opgenomen, gescheiden van KPC-negatieve patiënten die op andere afdelingen werden geplaatst. Om logistieke redenen is dit protocol verschillend geïmplementeerd in de 4 instellingen. De transmissie leek het laagst in de instellingen waar alle KPC-positieve bij elkaar opgenomen lagen – gescheiden van KPC-negatieve patiënten (dus volgens protocol) – of waar KPC-positieve patiënten een privékamer hadden, vergeleken met instellingen waar alle KPC-positieve patiënten bij elkaar op 1 afdeling opgenomen lagen, maar deze afdeling aangevuld werd met KPC-negatieve patiënten. Echter, de 95% betrouwbaarheidsintervallen overlapten waardoor geen harde conclusies getrokken konden worden.

In een andere studie hebben we gekeken naar de transmissie van OXA-48-producerende Enterobacteriaceae. Tijdens een uitbraak bleken OXA-48-producerende K. pneumoniae (K. pneumoniaeOXA-48) fenotypisch resistent tegen meropenem of imipenem, terwijl de meeste E. coliOXA-48 fenotypisch gevoelig leken voor deze antibiotica. De vraag rees daarom of zich een reservoir van ongedetecteerde OXA-48 kon ontwikkelen als OXA-48 niet gevonden werd in E. coli, waardoor ongemerkte verspreiding zou kunnen plaatsvinden. Moleculaire microbiologische screening is gedaan op kweken van OXA-48-dragers om duur van kolonisatie met K. pneumoniaeOXA-48 (278 dagen) en E. coliOXA-48 (225 dagen) te bepalen en de snelheid van horizontale genoverdracht te kwantificeren. Op basis van deze resultaten was de maximale bijdrage van E. coliOXA-48 aan het basis reproductiegetal (R0, een maat voor de besmettelijkheid) 1,9%. Het is daardoor onwaarschijnlijk dat fenotypisch gevoelige E. coliOXA-48 significant zullen bijdragen aan de verspreiding van OXA-48.

In de laatste jaren is duidelijk geworden dat antibioticaresistente bacteriën zich niet alleen verspreiden in ziekenhuizen of andere zorginstellingen, maar dat verspreiding in de gemeenschap ook een grote rol speelt. We hebben de complexe samenhang van verschillende bronnen van ESBL-producerende Enterobacteriaceae samengevat in een populatiemodel. Aan de hand van data verzameld van ESBL-positieve patiënten en hun huisgenoten hebben we een huishoudensmodel opgesteld. Hieruit zijn transmissiesnelheden en duur van kolonisatie bepaald. Deze parameters waren de input voor een populatiemodel samen met waarden uit de wetenschappelijke literatuur. Uit het populatiemodel bleek dat acquisitie van ESBL-producerende Enterobacteriaceae tijdens ziekenhuisopname, tijdens reizen en door transmissie binnen huishoudens niet genoeg was om de huidige prevalentie in Nederland te verklaren. ESBL-acquisitie in de gemeenschap (bijvoorbeeld transmissie tussen huishoudens of acquisitie van andere externe bronnen) lijkt dus ook een belangrijke rol te spelen in epidemiologie van ESBL-producerende Enterobacteriaceae.

Succesvolle bacterieklonen

Bepaalde subklonen van E. coli en K. pneumoniae worden verondersteld hyperendemisch te zijn. Als dit het geval is, zouden infectiepreventiemaatregelen toegespitst kunnen worden op subgroepen of subklonen van antibioticaresistente bacteriën. Daarom hebben we gekeken naar de duur van kolonisatie en transmissiecapaciteit van E. coli ST131 versus andere E. coli-klonen in een verpleegtehuis met een uitbraak van ESBL-producerende Enterobacteriaceae. De duur van kolonisatie met E. coli ST131 was langer dan met E. coli non-ST131, maar er bleek geen verschil te zijn in snelheid van transmissie. Op basis van deze getallen is berekend dat de uitbraak 3 tot 4 jaar zou aanhouden, ondanks de infectiepreventiemaatregelen die genomen waren.

Ook hebben we een systematische literatuurreview uitgevoerd waarin wordt gefocust op kenmerken van hyperendemiciteit: verhoogde transmissiecapaciteit, langere duur van kolonisatie en/of hogere pathogeniciteit vergeleken met andere klonen van dezelfde bacteriesoort. Er is geen verschil gevonden voor K. pneumoniae ST258 vergeleken met andere K. pneumoniae-klonen, met name omdat het aantal gevonden studies klein was. Er konden geen conclusies getrokken worden over de potentiële hyperendemiciteit van K. pneumoniae ST258. Ook is er geen verschil gevonden in transmissiecapaciteit en duur van kolonisatie met E. coli ST131 versus andere E. coli-klonen. In een metaregressieanalyse vonden we echter wel een verhoogde pathogeniciteit van subkloon E. coli ST131 vergeleken met andere E. coli-klonen.

Toekomstperspectieven

De strijd tegen antibioticaresistente bacteriën, in het bijzonder multiresistente Enterobacteriaceae, is nog maar net begonnen. Door het gebruik van wiskundige modellen wordt men gedwongen om de complexe samenhang tussen bacteriën en de menselijke gastheer op een simpele manier weer te geven. Onze modellen richtten zich vooral op 1 setting per keer, hoewel bekend is dat verschillende settings met elkaar verbonden zijn door het delen van patiënten. Dit zou in toekomstige modellen meegenomen moeten worden. Ook zou de dynamiek van antibioticagebruik van patiënten, een belangrijke determinant, verder geïncorporeerd kunnen worden in de modellen. Nieuwe ontwikkelingen in detectiemethoden kunnen wiskundige modellen helpen verbeteren. Whole genome sequencing geeft meer gedetailleerde informatie over bacteriën, waardoor nauw verwante of identieke stammen (een indicatie voor transmissie) beter geïdentificeerd kunnen worden.

Wat de precieze bijdrage is van de consumptie van vlees en andere voeding op de prevalentie van antibioticaresistentie in de humane populatie is nog onduidelijk. In het perspectief van One Health zal er meer onderzoek nodig zijn om het aandeel van de verschillende bronnen te bepalen. Samenwerking tussen onderzoekers in de humane en veterinaire epidemiologie met betrekking tot gezamenlijke datacollectie, analyse en interpretatie zal de kennis over de dynamiek van antibioticaresistentie in en tussen humane en veterinaire populaties bevorderen en helpen in de strijd tegen antibioticaresistentie.

Tot slot

De onderzoeken in dit proefschrift dragen bij aan een toename van inzicht in de epidemiologie van multiresistente Enterobacteriaceae. De gegevens die met deze onderzoeken zijn verkregen kunnen gebruikt worden om in de toekomst uitbraken van multiresistente Enterobacteriaceae beter te kunnen voorkomen of beter aan te kunnen pakken, waardoor minder patiënten gekoloniseerd of geïnfecteerd raken.

Auteur

M.R. Haverkate, Centrum Infectieziektebestrijding, RIVM, Bilthoven

Correspondentie

manon.haverkate@rivm.nl

 

Home / Documenten en publicaties / Uitgaven / Mei 2016 / Dynamiek van dragerschap en transmissie van multiresistente Enterobacteriaceae

RIVM De zorg voor morgen begint vandaag
Menu