RIVM_Logo

Behandelopties voor ebola-infectie

Het is onzeker of effectieve virale medicatie tegen een ebola-infectie de omvang van de uitbraak zou hebben beperkt. Het ontbrak naast effectieve medicatie - onder andere - ook aan personeel, aan training en (isolatie)materiaal, aan snelle diagnostiek om onderscheid te kunnen maken tussen ebola en andere koortsende ziekten, aan adequate bron- en contactopsporing en aan inzicht in transmissierisico’s bij de bevolking. (1) Dit artikel geeft een overzicht van de ontwikkeling van ebolamedicatie.

Experimentele medicatie

De ebola-uitbraak van 2014 en 2015 is de grootste sinds de ontdekking van het virus. In de voorafgaande jaren zijn er antivirale middelen ontwikkeld die bij experimentele infectie van muizen en apen effectief bleken. In kleinschalige dierproeven werden een aantal farmacologische strategieën ontwikkeld om virale replicatie te remmen en overleving van dieren te verbeteren. Op de RIVM-website in de richtlijn Virale hemorragische koorts–Filovirussen van de Landelijke Coördinatie Infectieziektebestrijding (LCI) staat een overzicht. (2)

Medicijnen die werkzaam zijn tegen het ebolavirus zijn getest bij apen, maar er is nog beperkt toxiciteitsonderzoek gedaan bij gezonde vrijwilligers. Dat onderzoek betreft monoklonale antilichamen tegen het glycoproteïne van ebola (Zmapp) en moleculen die viraal RNA (ribonucleïnezuur) blokkeren door er als complementaire deeltjes aan te kleven (siRNA TKM-Ebola en antisense AVI-7537). Een West-Afrikaans onderzoek naar werkzaamheid van TKM-Ebolamiddel is vroegtijdig gestopt, mogelijk vanwege tegenvallende effectiviteit. Een onderzoek in Liberia naar de effectiviteit van Zmapp heeft door de dalende incidentie daar geen doorgang kunnen vinden. Beperkte beschikbaarheid van deze categorie middelen is een grote belemmering geweest. Tot de start van onderzoeken in West-Afrika begin 2015 waren slechts enkele doses beschikbaar.

Daarnaast zijn er andere virale medicijnen die al wel aan grotere groepen mensen zijn toegediend in het kader van onderzoek naar behandeling van andere virussen. Dit zijn de polymeraseremmers favipiravir (influenza) en brincidofovir (cytomegalovirus (CMV), adenovirus). Hiervan werd duidelijk bij in vitro-experimenten en bij muizen dat er ook activiteit tegen ebola bestond. Uiteindelijk is alleen favipiravir in West-Afrika onderzocht in een fase 2-onderzoek bij 69 volwassenen als toevoeging aan de standaardbehandeling van vocht- en elektrolytsuppletie. In vergelijking met recente historische controles leek het overlijdensrisico bij gebruik van favipiravir lager als patiënten dit kregen toegediend bij lage viral loads. Of dit a priori al patiënten waren die minder risico hadden op ziekteprogressie en overlijden, is onbekend. Een gepland onderzoek naar brincidofovir heeft geen doorgang gevonden.

Er zijn ook medicijnen die al geregistreerd zijn voor andere aandoeningen die in vitro antivirale activiteit blijken te hebben. Dit zijn onder andere het hartritmenormaliserende middel amiodaron, de malariamiddelen chloroquine en amodiaquine en een oestrogeenreceptorblokker clomifeen. Amiodaron is al toegepast bij ebolapatiënten in West-Afrika.

Ondersteunende maatregelen

Afgezien van deze farmacologische ontwikkelingen is er meer inzicht gekomen in de ondersteunende maatregelen die nodig zijn om patiënten in leven te houden. Een substantieel deel van de patiënten ontwikkelt zeer ernstige diarree, tot meer dan 10 liter per dag, wat nooit met orale waterinname en orale rehydratiemiddelen (ORS) gecompenseerd kan worden. Intraveneuze vochtsuppletie met aanvullen van verloren elektrolyten is daarom essentieel en is nu het standaardbeleid.

Ook is er nadruk gelegd op therapeutisch gebruik van plasma van overlevenden van ebola omdat in dit convalescent plasma ebola-antilichamen aanwezig zijn, waardoor mogelijk overlevingswinst kan worden verkregen. Benodigde dosering en toedieningsfrequentie zijn echter onbekend, maar worden vanaf het voorjaar van 2015 in West-Afrika onderzocht.

Mogelijkheid tot experimentele behandeling

In augustus 2014 verklaarde de World Health Organization (WHO) ebola tot een public health emergency of international concern en sinds die tijd is er ruimte gecreëerd om toediening van experimentele medicijnen mogelijk te maken. Helaas was de beschikbaarheid van deze middelen nog onvoldoende om deze op grote schaal toe te dienen, al dan niet in onderzoeksverband. De schaarse middelen werden in plaats daarvan gebruikt bij individuele gezondheidswerkers in Westerse ziekenhuizen, die geïnfecteerd raakten bij contact met patiënten in West-Afrika, de Verenigde Staten of Spanje. Recent zijn er case reports verschenen van de toediening van Zmapp, TKM-Ebola en van favipiravir en brincidifovir, al dan niet in combinatie met convalescent plasma. Elk artikel eindigt met de conclusie dat de bijdrage van deze medicijnen aan het herstel van de overlevenden van infectie niet is vast te stellen omdat er optimale additionele zorg bij kon worden geleverd (maximale vocht- en elektrolytsuppletie) en omdat medicijnen soms in combinatie werden gegeven. (3)

Onderzoeksopzet

Al vroeg in de epidemie ontstond discussie over de onderzoeksopzetten om deze experimentele middelen te onderzoeken op werkzaamheid en veiligheid. Er was onvoldoende geanticipeerd op nieuwe vormen van onderzoek met deze medicijnen tijdens een grootschalige epidemie van een ziekte met een hoog risico op overlijden. Eén van de lessen is dan ook om hiervoor een kader te creëren. Het groene licht van de WHO om over te gaan tot toediening gaf nog geen helder beeld hoe dat moest. Placebogecontroleerde onderzoeken werden niet ethisch beschouwd als de suggestie gewekt is uit preklinische onderzoek dat overlevingswinst bereikt kan worden. Het gebruik van historische controles, dus patiënten die eerder tijdens deze of eerdere epidemieën zonder deze middelen zijn behandeld, werd daarom aanbevolen. De onderzoeken met favipiravir en amiodaron hebben deze opzet gebruikt, waarbij de kansen op overlijden respectievelijk 48% en 50% waren mét behandeling en 58% en 57% in de historische controles in dezelfde ebolabehandelcentra. Vergelijkbaarheid tussen groepen uit verschillende tijdsvlakken met en zonder behandeling blijft lastig. Het solide uitvoeren van een gerandomiseerd onderzoek (RCT) waarbij maximale ondersteunende therapie wordt vergeleken met patiënten die daarnaast ook additionele antivirale medicatie krijgen, is bewerkelijk. Wel kan met dat type onderzoek beter zicht verkregen worden op het extra effect van het experimentele middel op overleving en op ongewenste bijwerkingen. Daarbij moet worden opgemerkt dat frequente bloedafname voor bepaling van biochemische parameters, virale loads en medicijnconcentraties risicovolle procedures zijn voor de gezondheidswerkers. Wel kan een dergelijke RCT zo worden opgezet, dat bij een mogelijk overlevingswinst in de experimentele arm, die arm meteen de nieuwe standaardzorg wordt. Daarna volgt dan opnieuw een randomisatie naar die arm of naar de arm met naast de nieuwe standaardzorg weer een nieuwe medicijn.

Uitvoering onderzoek

Tot 2014 waren er alleen kleine uitbraken van ebola. Daardoor was het lastig om tijdig patiënten te includeren, wat de power van een vergelijkend onderzoek ondergraaft. Wel is bij deze virulente infectie mortaliteit een gemakkelijk te verkrijgen 'hard eindpunt' bij onderzoek, zodat er geen 'surrogaateindpunten' zoals virusreductie of klinische verbetering gekozen hoeven worden. Tenzij blijkt dat bij tijdig aanbieden van de standaard maximaal ondersteunende therapie al dusdanig lage mortaliteitscijfers verkregen kunnen worden, dat additionele antivirale medicatie weinig toevoegt.

Tegen de tijd dat de onderzoeksopzetten waren uitgewerkt, voorraden experimentele medicijnen waren aangevuld en lokale ebolabehandelcentra als onderzoekslocaties waren opgetuigd, nam de incidentie in voorjaar 2015 sterk af. Het lijkt na het voorjaar van 2015 dat er niet meer voldoende patiënten voor evaluatie van werkzaamheid en veiligheid van deze medicatie zijn. Wellicht kan dat dus pas bij een volgende grote uitbraak.

In elk geval heeft deze epidemie geresulteerd in een betere logistieke voorbereiding op het indammen van een uitbraak.

Conclusie

Vooral het optimaliseren van de vocht- en elektrolytbalans bij patiënten is levensreddend gebleken. Van de experimentele medicijnen zijn 2 opties overgebleven: de intraveneuze monoklonale antilichamen Zmapp en de orale polymeraseremmer favipiravir. Als de veiligheid van Zmapp in een fase 1-onderzoek kan worden vastgesteld, zoals dat voor favipiravir al is gedaan, is in elk geval duidelijk welke 2 kandidaten in een RCT vergeleken kunnen worden als mono- of mogelijk als combinatietherapie, al dan niet in combinatie met convalescent plasma.

Auteur

A. Vollaard, internist-infectioloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Centrum Infectieziektebestrijding-RIVM

Correspondentie

Albert.vollaard@rivm.nl

Literatuur

  1. Gatherer D. The unprecedented scale of the West African Ebola virus disease outbreak is due to environmental and sociological factors, not special attributes of the currently circulating strain of the virus. Evid Based Med. 2015
  2. LCI-richtlijn Virale hemorragische koorts Filovirussen (ebola, marburg), Bijlage 5. Medicamenteuze behandeling van ebolavirusinfectie. (http://www.rivm.nl/dsresource?objectid=rivmp:256453&type=org&disposition=inline&ns_nc=1)
  3. Edward Cox et al. Evaluating Ebola Therapies — The Case for RCTs, N Engl J Med, 2014;
  4. Bill Gates, The Next Epidemic — Lessons from Ebola, N Engl J Med, 2015;

 

Home / Documenten en publicaties / Uitgaven / November-december 2015 / Behandelopties voor ebola-infectie

RIVM De zorg voor morgen begint vandaag
Menu