RIVM logo, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu. Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport

Goede bescherming tegen pneumokokkenziekte kan met een vaccinatie minder

Dit artikel presenteert de resultaten en implicaties van een groot nationaal onderzoek waarbij 4 internationaal gehanteerde, primaire immunisatieschema's tegen pneumokokkenziekte met elkaar zijn vergeleken. Mede op basis van dit onderzoek heeft de Gezondheids-raad geadviseerd het gehanteerde schema in Rijksvaccinatieprogramma met 1 prik te verminderen. Omdat een wijziging in het pneumokokkenvaccinatieschema niet tot een mindere bescherming tegen andere ziekten mag leiden is gekozen voor het 2-4-11 schema. Deze wijziging is 28 november 2013 doorgevoerd. Het verdient aanbeveling te onderzoeken of een optimaler vaccinatieschema mogelijk is door wijziging van het schema voor consultatiebureaubezoek.

Introductie


Pneumokokken kunnen ernstige invasieve ziekten veroorzaken zoals meningitis, bacteriëmie en sepsis maar ook niet-invasieve ziekte zoals longontsteking. (1) Pneumokokkenconjugaatvaccins beschermen tegen deze ziektes door de serotypes die in het vaccin zitten. (2) In 2006 is in Nederland het 7-valente pneumokokkenconjugaatvaccin (PCV7) ingevoerd in het Rijksvaccinatie-programma (RVP). Kinderen werden met het PCV7 geïmmuniseerd op 2, 3, 4 en 11 maanden. Door de implementatie van het PCV7 daalde de incidentie van het aantal invasieve pneumokokken ziektes (IPD), veroorzaakt door de 7 vaccinserotypes, in de leeftijdsgroep tot 5 jaar van 156 in 2005 naar 8 in 2009. In de jaren daarna waren er in die leeftijdsgroep bijna geen gevallen van IPD meer. (3) Ook in oudere leeftijdsgroepen is de incidentie van IPD voor deze serotypes gedaald, hetgeen veroorzaakt wordt door het ontstaan van groepsimmuniteit. Wel is er een lichte stijging te zien in de IPD-incidentie veroorzaakt door niet-vaccinserotypes, met name door serotype 19A. In 2011 het RVP opgestapt op een 10-valent conjugaatvaccin (PCV10) dat tegen 3 extra serotypes bescherming biedt.

Alhoewel PCV7 oorspronkelijk is geregistreerd om in een primaire serie van 3 doses met vervolgens een booster (3+1 schema) toegediend te worden, wordt in veel landen ook een schema van 2 primaire doses met booster (2+1 schema) gebruikt. Bovendien verschilt het interval tussen de doses en de leeftijd van de eerste dosis tussen landen. (4) Een immunisatieschema met minder doses is vanzelfsprekend minder belastend voor de kinderen en kost uiteraard minder. Bovendien is in deze tijden de acceptatie van vaccinaties niet vanzelfsprekend meer en een vermindering van het aantal vaccinaties zou de acceptatie weer kunnen verhogen en daarmee de vaccinatiegraad. Daarnaast is het voor het publiek ook goed om te zien dat het aantal vaccinaties in het RVP niet alleen maar wordt uitgebreid maar waar mogelijk ook wordt teruggebracht.

In dit artikel presenteren we in het kort de resultaten en de implicaties van een grote, gerandomiseerde gecontroleerde trial, genaamd de PIM-studie (Pneumokken Iets Minder). Hierin werd de immunogeniciteit van het 13-valent conjugaatvaccin (PCV13), de opvolger van PCV7, in 4 internationaal gehanteerde, primaire immunisatieschema’s met elkaar vergeleken. De PIM-studie is uitgevoerd door het Centrum Infectieziektebestrijding van het RIVM en het Linnaeus Instituut van het Spaarne Ziekenhuis in samenwerking met het Wilhelmina Kinderziekenhuis.

Methode


In het onderzoek, uitgevoerd in enkele regio’s van Noord-Holland, werden vanaf juni tot en met december 2010, 400 à terme geboren, gezonde kinderen geïncludeerd. Deze zuigelingen werden gerandomiseerd voor vaccinatie met PCV13 in een van de volgende schema’s: 2-4-6 maanden, 3-5 maanden, 2-3-4 maanden of 2-4 maanden. Alle kinderen ontvingen een boostervaccinatie op 11 maanden. Ze kregen allemaal het DaKTP-Hib-vaccin volgens het reguliere schema op 2-3-4 en 11 maanden toegediend. Bloedmonsters werden 1 maand na de primaire serie, op 8 en 11 maanden en 1 maand na de booster afgenomen. De voornaamste uitkomstmaat was de geometrisch gemiddelde concentratie (GMC) aan pneumokokken serotypespecifieke IgG antistoffen 1 maand na de booster. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de GMC’s na de primaire serie, op 8 en 11 maanden en de aviditeitsindices (maat voor sterkte van de binding van de antistoffen aan de pneumokok) van deze pneumokokkenantistoffen. Pneumokokken serotypespecifieke IgG-antistoffen gericht tegen de kapselpolysacchariden van de 13 PCV-serotype componenten en aviditeit van deze antistoffen werden gemeten met de multiplex immunoassay gebruik makend van fluorescerende beads gebaseerd op Luminex-technologie. (5) Ook specifieke IgG-antistoffen gericht tegen de andere vaccincomponenten (DTaPHib) werden met de multiplex immunoassay bepaald, met uitzondering van de polioantistoffen die met een neutralisatieassay werden gemeten. 

Resultaten


Na voltooiing van het volledige vaccinatieschema, vertoonde de primaire uitkomstmaat, GMC’s op 1 maand na de booster, geen significante verschillen tussen de 4 schema’s in 70 van de 78 vergelijkingen. (8) Het 2-4-6-schema was superieur ten opzichte van het 2-3-4-schema voor serotypes 18C en 23F en ten opzichte van het 2-4-schema voor serotypes 6B, 18C en 23F. Voor serotype 1 was het 3-5-schema superieur ten opzichte van de 3 andere schema’s (figuur 1A). De GMC’s varieerden voor alle 13 serotypes tussen 1.6 en 19.9 µg/ml en de seroprotectie (GMC ≥0.35 µg/ml) was nagenoeg 100% en gelijk voor alle 13 serotypes in de 4 schema’s.

Echter, na de primaire serie werden er veel meer significante verschillen tussen de 4 schema’s aangetoond. Het 2-4-6-schema was superieur in vergelijking met de 3-5-, 2-3-4- en 2-4-schema’s voor respectievelijk 3, 9 en 11 serotypes (figuur 1B). Het 3-5-schema was superieur ten opzichte van het 2-3-4- en het 2-4-schema voor respectievelijk 8 en 11 serotypes. Het Nederlandse 2-3-4- schema was superieur ten opzichte van het 2-4-schema voor 5 serotypes en inferieur voor serotype 1. De significante verschillen tussen de schema’s zijn direct af te lezen in figuur 2 waarbij het 2-4-schema als referentie is genomen. Deze verschillen bleven in het algemeen bestaan bij 8 en 11 maanden en dus tot aan de booster. Na de primaire serie lag het percentage seroprotectie boven 80% voor alle serotypes in het 2-4-6-schema, in het 3-5-schema met uitzondering van serotype 6B en 23F, in het 2-3-4 schema met uitzondering van serotypes 4 en 6B en in het 2-4 schema met uitzondering van serotypes 6B, 19A en 23F. (8) 

Figuur 1 Pneumokokkenserotypespecifieke antistof GMCs gemeten 1 maand na de boosterdosis van PCV13 (panel A) en 1 maand na de primaire vaccinatieserie (panel B)

Figuur 1 Pneumokokkenserotypespecifieke antistof GMCs gemeten 1 maand na de boosterdosis van PCV13 (panel A) en 1 maand na de primaire vaccinatieserie (panel B)
N.B. de schaal van de Y-as is verschillend in de 2 grafieken. Klik op de afbeelding voor een grotere weergave als pdf.



Ook de aviditeitsindices lieten na de primaire serie significante verschillen zien, waarbij het 2-4-6- schema wederom het beste was, daarna het 3-5- en 2-4-schema vergelijkbaar en het 2-3-4- schema het slechtst presteerde. Na de boostervaccinatie waren alle verschillen in aviditeit tussen de 4 schema’s weer verdwenen en presteerden de 4 schema’s nagenoeg gelijk.

In deze studie is het DTaP-IPV-Hib-vaccin in alle 4 de onderzochte groepen op 2, 3, 4 en 11 maanden toegediend conform het RVP. Dit houdt in dat het aantal vaccinaties, dat tegelijkertijd werden toegediend, verschilde per gehanteerd pneumokokkenschema. Toch werden er nagenoeg geen significante verschillen tussen de 4 schema’s gevonden voor de GMC/GMT’s en seroprotectie ten aanzien van de DTaP-IPV-Hib-componenten zowel voor als na de boosterdosis. De beschermingspercentages waren zoals verwacht mocht worden na de booster voor alle 4 de schema’s uitstekend en nagenoeg 100% voor alle vaccincomponenten. (8)

Figuur 2 De pneumokokkenserotypespecifieke antistof GMC-ratio’s van de 2-4-6-, 3-5-, en 2-3-4-schema’s

Figuur 2 De pneumokokkenserotypespecifieke antistof GMC-ratio’s van de 2-4-6-, 3-5-, en 2-3-4-schema’s gemeten 1 maand na de primaire serie en 1 maand na de boosterdosis met het 2-4-schema als referentie. De GMC-ratio’s zijn weergegeven met hun 2-zijdig 99% betrouwbaarheidsinterval. Links van de verticale lijn (GMC-ratio = 1) zijn de schema’s inferieur en rechts van de lijn superieur ten opzichte van het 2-4-schema. De GMC-ratio op het tijdspunt 1 maand na de primaire serie van het 2-4-6-schema voor serotype 6B is niet te zien in de grafiek, want deze is 21.8 en past niet op de schaal van de X-as. Klik op de afbeelding voor een grotere weergave als pdf.


Conclusie


Op 12 maanden, dus 1 maand na de boosterdosis, vertoonden alle 4 immunisatieschema’s vrijwel gelijke en hoge pneumokokken-antistofniveaus voor alle 13 serotypes en verschaften aldus een adequate bescherming tegen IPD veroorzaakt door deze 13 serotypes. Echter in de periode na de primaire serie tot aan de boosterdosis presteerden het 2-4-6- en het 3-5-schema duidelijk beter dan het 2-3-4- en het 2-4-schema wat betreft de geïnduceerde IgG- niveaus.

In deze context concludeerden wij dat de keuze welk vaccinatieschema gehanteerd gaat worden, een balans vereist tussen de noodzaak voor een vroege bescherming en het handhaven van de bescherming tussen de primaire serie en de booster. Wanneer er geopteerd wordt voor een gereduceerd dosisschema, is het 3-5-schema de beste keuze met een hoge mate van bescherming na de primaire serie en de booster. Klinische effectiviteit van dit schema is al bevestigd in landen die dit schema hebben geïmplementeerd (Scandinavië, Italië).

Implicaties

De resultaten van de PIM-studie zijn in september 2013 in het Journal of the American Medical Association gepubliceerd en dit leidde tot een behoorlijke media-aandacht. Mede op basis van de resultaten van deze studie heeft de Gezondheidsraad (GR) op 27 november 2013 een nieuw advies over pneumokokkenvaccinatie uitgebracht. (9) Het belangrijkste advies uit het GR-rapport was dat er 6 jaar na invoering van de voor pneumokokkenvaccinatie overgestapt kan worden van een 3+1- naar een 2+1-schema. Aangezien de GR wilde aansluiten bij het huidige 2-3-4 + 11-schema en de tijdstippen van de consultatiebureaubezoeken niet wilde veranderen, is er besloten om het 2-4 + 11-schema in Nederland in te voeren voor de pneumokokkenvaccinaties. Dit advies leidde ertoe dat voor het eerst in het RVP een prik kwam te vervallen vanaf 28 november 2013. Uiteraard leidt dit tot minder belasting voor de hele kleine kinderen en tot een aanzienlijke kostenbesparing. Op basis van de reguliere vaccinprijs bij de apotheek zou hiermee een bedrag van ruim €10.000.000 uitgespaard kunnen worden, maar de RVP-prijs voor PCV10 ligt uiteraard lager.

Een verandering van het pneumokokkenvaccinatieschema moet bekeken worden in het licht van een optimalisatie van het volledige RVP-schema, waarbij er dan tegelijkertijd in de andere ledemaat het DaKT-IPV-Hib-HepB-vaccin wordt toegediend. Een wijziging van het 2-3-4-schema in een 2-4-6- of 3-5-schema zal (zeer waarschijnlijk) niet leiden tot een mindere bescherming tegen difterie, tetanus, polio, Hib-ziekte of hepatitis B, maar voor kinkhoest ligt dit anders. Een wijziging naar het 3-5-schema kan wel consequenties hebben voor de bescherming tegen kinkhoest omdat de meest ernstige gevallen optreden in de eerste maanden na de geboorte. Een wijziging naar een 2-3-5-schema zou dat nadeel niet hebben want de kinkhoestvaccinaties kunnen dan gewoon starten op 2 maanden en de pneumokokkenvaccinaties zouden alleen op 3 en 5 maanden gegeven kunnen worden. Bovendien is het immunologisch gunstig om een groter interval tussen de vaccinaties te hanteren hetgeen dan het geval is voor de derde vaccinatie op 5 maanden. Voor dit 2-3-5-schema moet dan wel onderzocht worden of het consultatiebureaubezoek op 4 maanden verplaatst kan worden naar 5 maanden, omdat er nu op dat moment geen bezoek gepland is.

Auteurs


G.A.M. Berbers 1, J. Spijkerman 2, M.J. Knol 1, L.M. Schouls 1

  1. Centrum Infectieziektebestrijding, RIVM, Bilthoven
  2. Linnaeus Instituut, Spaarne Ziekenhuis, Hoofddorp

Correspondentie: guy.berbers@rivm.nl

Literatuur

  1. O’Brien K.L., Wolfson L.J., Watt J.P., et al; Hib and Pneumococcal Global Burden of Disease Study Team. Burden of disease caused by Streptococcus pneumoniae in children younger than 5 years: global estimates. Lancet. 2009;374(9693):893-902.
  2. Miller E., Andrews N.J., Waight P.A., Slack M.P., George R.C. Herd immunity and serotype replacement 4 years after seven-valent pneumococcal conjugate vaccination in England andWales: an observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2011;11(10):760-768.
  3. van Deursen AM, van Mens SP, Sanders EA, et al; Invasive Pneumococcal Disease Sentinel Surveillance Laboratory Group. Invasive pneumococcal disease and 7-valent pneumococcal conjugate vaccine: the Netherlands. Emerg Infect Dis. 2012;18(11):1729-1737.
  4. Vaccine schedule. European Centre for Disease Prevention and Control. http://vaccine-schedule.ecdc.europa.eu/Pages/Scheduler.aspx. Accessed August 13, 2013.
  5. Elberse K.E., Tcherniaeva I., Berbers G.A., Schouls L.M. Optimization and application of a multiplex bead-based assay to quantify serotype-specific IgG against Streptococcus pneumoniae polysaccharides: response to the booster vaccine after immunization with the pneumococcal 7-valent conjugate vaccine. Clin Vaccine Immunol. 2010, Apr;17(4):674-82.
  6. de Voer R.M., van der Klis F.R., Schepp R.M., Rijkers G.T., Sanders E.A., Berbers G.A. Age-related immunity to meningococcal serogroup C vaccination: an increase in the persistence of IgG2 correlates with a decrease in the avidity of IgG. PLoS One.2011;6(8):e23497.
  7. Burton R.L., Nahm M.H. Development and validation of a fourfold multiplexed opsonization assay (MOPA4) for pneumococcal antibodies. Clin Vaccine Immunol. 2006;13(9):1004-1009.
  8. Spijkerman J., Veenhoven R.H., Wijmenga-Monsuur A.J., Elberse K.E., van Gageldonk P.G.M., Knol M.J., de Melker H.E., Sanders E.A.M., Schouls L.M., Berbers G.A.M. Immunogenicity of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine administered according to 4 different primary immunisation schedules in infants: a randomised controlled trial. JAMA (2013), 310 (9); 930-937.
  9. Gezondheidsraad. Criteria voor de keuze van een vaccin tegen kinkhoest. Den Haag: Gezondheidsraad, 2014; publicatienr. 2014/11.

Home / Documenten en publicaties / Uitgaven / Goede bescherming tegen pneumokokkenziekte kan met een vaccinatie minder

RIVM De zorg voor morgen begint vandaag
Menu