LCI-richtlijn Zesde ziekte

1. Historie
2. Ziekte
3. Diagnostiek
4. Besmetting
5. Desinfectie
6. Verspreiding
7. Behandeling
8. Primaire preventie
9. Maatregelen naar aanleiding van een geval
10. Overige activiteiten
    
11. Wijzigingen

1. Historie

In de jaren tachtig werd een tot dan toe onbekend virus in B-lymfocyten aangetroffen bij patiënten met een lymfoproliferatieve aandoening. Men noemde dit virus aanvankelijk het humaan B-lymfotroop virus (HBLV). [1] Het virus behoorde tot de familie van herpesvirussen en was de zesde in deze rij. Het verkreeg daarmee de naam: humaan herpesvirus type 6 (HHV-6). [2] Uiteindelijk bleken er twee varianten voor te komen: HHV-6A en HHV-6B. [3]

In 1988 werd het virus geassocieerd met een al langer bekende huidaandoening [4]: de klassieke ‘zesde kinderziekte’, ook wel exanthema subitum of roseola infantum genoemd (de zesde kinderziekte, na mazelen, roodvonk, rubella, waterpokken en erythema infectiosum). [5] In 1990 werd nog een herpesvirus ontdekt, het zevende (HHV-7), dat ook de zesde ziekte kan veroorzaken.[6-9]

Naar boven

2. Ziekte

2.1 Verwekker

De humane herpesviridae bestaan uit ten minste acht leden. Gebaseerd op genetische analyse van het structuureiwit gH, worden de herpesvirussen verdeeld in drie subfamilies namelijk alfa, bèta en gamma. Het zesde herpesvirus behoort, net als het cytomegalovirus (CMV) en HHV-7, tot de subfamilie van de bèta-herpesviridae en het bevat een dubbelstrengs DNA (159 kbp) met envelop.[10-12] Het virus heeft een grote affiniteit met het zenuwweefsel en lymfocyten.

2.2 Pathogenese

Na de transmissie infecteren HHV-6A en HHV-6B beiden bij voorkeur CD4⁺-T-lymfocyten. Ook CD8⁺-T-lymfocyten, B-lymfocyten en andere cellijnen worden geïnfecteerd, zoals epitheelcellen, fibroblasten en cellen van neurale oorsprong. [13-15] Gedurende de primaire infectie is het virus vooral aanwezig in lymfocyten, daarna met name in monocyten/macrofagen. Het virus veroorzaakt cytolyse, waarna de celinhoud naar buiten komt. De stoffen die hierbij vrijkomen, veroorzaken de koorts en huiduitslag. HHV-6B en HHV-7 kunnen beiden het ziektebeeld exanthema subitum veroorzaken.HHV-6A lijkt een rol te spelen bij congenitale transmissie van het virus door middel van chromosomaal geïntegreerd HHV-6 (CIHHV-6). [10, 16-18] Ongeveer 1% van de populatie in de Verenigde Staten en een iets kleiner percentage in een aantal andere landen heeft CIHHV-6. [19, 20] Hieruit worden waarschijnlijk pathogene virusdeeltjes geproduceerd, maar de klinische consequenties hiervan zijn nu nog onbekend. [16,17]

2.3 Incubatieperiode

De incubatieperiode is gemiddeld 10 dagen, spreiding 5-14 dagen. [10, 21,22]

2.4 Ziekteverschijnselen

De ziekteverschijnselen bestaan uit drie stadia:

1. Primaire infectie met HHV-6 komt meestal voor op de leeftijd van 6-18 maanden en is bij 90% van de kinderen symptomatisch. Infectie met HHV-7 wordt beschreven bij kinderen op een iets oudere leeftijd (5-7 jaar). [9,23,24] Het aandeel van HHV-7 is bij de zesde ziekte veel kleiner dan het aandeel van HHV-6. Na enkele dagen (meestal 3 tot 5) ontstaat er hoge koorts (39,0°C-40,5°C) zonder duidelijk gelokaliseerde symptomen. De koorts zakt dan vrij abrupt waarna bij een minderheid een typische huiduitslag ontstaat bestaande uit kleine, niet-jeukende, circumscripte, solide, licht confluerende, rode verhevenheden van de huid (een fijn maculopapulair exantheem). Deze beginnen in het gezicht en op de romp en breiden zich verder uit naar de armen en nek. Dit gaat soms gepaard met een milde bovensteluchtweginfectie, otitis media, convulsies en/of een occipitale en cervicale lymfadenopathie. [24-26]
2. Na de primaire infectie blijft het HHV-6, zonder klinische consequenties, latent aanwezig in verschillende cellen en organen zoals in mononucleaire cellen, beenmerg, lever en de longen.[10] Het virus vermenigvuldigt zich in speekselklieren en wordt intermitterend uitgescheiden in het speeksel en de ontlasting, waarbij het aantal virusdeeltjes wisselt afhankelijk van de conditie van de drager.

3. Reactivatie van HHV-6 kan ook voorkomen, gewoonlijk bij immuno-incompetente atiënten (zoals patiënten na een beenmerg- of orgaantransplantatie, patiënten met hiv of patiënten met kanker die chemotherapie ondergaan). Ook bepaalde geneesmiddelen (zoals carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, zonisamide, allopurinol, salazosulfapyridine, diafenylsulfon en mexiletine) kunnen een reactivatie van HHV-6 uitlokken met klinische symptomen als koorts, rash, leucocytose, hepatitis of nierfalen. [27]

Na transplantatiekan HHV-6 (hoge) koorts, huiduitslag, pneumonie, encefalitis en beenmergsuppressie veroorzaken. Bij transplantatiepatiënten begint de ziekte gewoonlijk 2 tot 4 weken na de transplantatie. Deze kan enerzijds ontstaan door farmacologisch geïnduceerde immunosuppressie met reactivatie van een bestaande HHV-6 infectie, anderzijds door donatie van een HHV-6-besmet orgaan aan een seronegatieve ontvanger. [10,28].Verder worden bepaalde neurologische ziektes als een subtype van MS en Guillain-Barré met HHV-6A, en encefalitis met HHV-6B in verband gebracht. Hierbij speelt het gebruik van bepaalde medicijnen mogelijk een rol, maar hiervoor bestaat nog onvoldoende bewijs. [29-31]Ook reactivatie bij ouderen is beschreven. [32]

2.5 Verhoogde kans op ernstig beloop

Vooral bij patiënten met een stoornis in de cellulaire immuniteit (bijvoorbeeld bij maligne proliferatieve ziekten, SLE, virale infecties (hiv, virale hepatitis), gebruik van bepaalde immunosuppressiva (glucocorticosteroïden, ciclosporine, cyclofosfamide, methotrexaat, antithymocytenglobuline). Er is geen significant verband tussen HHV-6-infectie in de zwangerschap en abortus of vroeggeboorte. [33]

2.6 Immuniteit

Na de primaire infectie worden antistoffen gevormd die beschermen tegen een re-infectie. Het doormaken van een infectie met HHV-6 geeft geen bescherming tegen HHV-7 maar omgekeerd kan een HHV-7-infectie wel een latente HHV-6-infectie reactiveren. [34] Een tweede episode van exanthema subitum is zeldzaam. Op tweejarige leeftijd is meestal seroconversie opgetreden na doormaken van HHV-6, op vijf- of zesjarige leeftijd na het doormaken van HHV-7. Een primaire infectie op oudere leeftijd lijkt meer complicaties te geven: HHV-6B wordt geassocieerd met mononucleosis [35] en HHV-7 met encefalitis en een slappe paralyse. [36] 

Naar boven

3. Diagnostiek

Een primaire infectie of reactivatie van HHV-6 is aantoonbaar door PCR of gepaarde serologie (IgG-titerstijging). Dit is echter geen routinediagnostiek.
Er is in de publichealthpraktijk zelden een indicatie voor diagnostiek van HHV-6, aantonen van primaire infectie of reactivatie is vooral relevant bij onbegrepen klachten of koorts bij personen met een immuundeficiëntie.
Infectie met HHV-7 is aantoonbaar door PCR, deze test is slechts in enkele centra in Nederland beschikbaar. Ook hier geldt dat er in de publichealthpraktijk zelden een indicatie is voor diagnostiek.
Geadviseerd wordt om bij het aanvragen van diagnostiek vooraf met de arts-microbioloog te overleggen over de indicatie, testmethode en afname van de monsters. 

Naar boven

4. Besmetting

4.1 Reservoir

De mens.

4.2 Besmettingsweg

Besmetting door HHV-6 en HHV-7 kan optreden via speeksel, placenta, bloedtransfusie en/of orgaandonatie.

Horizontale transmissie via speeksel lijkt, in ieder geval voor HHV-6B en HHV-7, de meest voorkomende route van verspreiding te zijn. [9, 10] Hierbij wisselt het aantal virusdeeltjes afhankelijk van de conditie van de drager. Sporadisch is ook HHV-6A in speeksel aangetroffen.Verticale transmissie vindt hoofdzakelijk plaats (86%) door overerving en integratie van het virus in het menselijke genoom en in mindere mate doordat het virus de placenta kan passeren. [7, 16-18, 20, 23, 38-40] Congenitale infectie wordt geschat op 1-2% van de kinderen en komt vaak symptoomloos voor; gevallen van epilepsie met en zonder koorts zijn beschreven. [9,10,12,19]Nosocomiale/iatrogene transmissie vindt plaats bij bloedtransfusie of orgaandonatie. [41]

4.3 Besmettelijke periode

Het is onbekend hoe lang men in de acute fase besmettelijk is. Hierna blijft het virus latent aanwezig en de patiënt is potentieel levenslang besmettelijk.

4.4 Besmettelijkheid

De mate van besmettelijkheid tijdens de acute infectie en tijdens de hierna volgende latente fase is onbekend.

Naar boven

5. Desinfectie

Desinfectie: Standaardmethoden

Te desinfecteren onderdeel	standaardmethode
Oppervlakken	niet van toepassing
Instrumenten (speelgoed dat in de mond genomen kan worden:	1.2
Instrumenten (wel huid- of slijmvliesdoorborend):	niet van toepassing
Textiel	niet van toepassing
Intacte huid	niet van toepassing
Niet-intacte huid (wond)	niet van toepassing
Handen	2.4.3.

Naar boven

6. Verspreiding

6.1 Risicogroepen

Voor de primaire infectie alle kinderen in de leeftijdsgroep van 0 tot 2 jaar.

Beroepsrisico voor onderwijzeressen, leidsters van kindercentra en medisch personeel dat intensief contact heeft met patiënten in de besmettelijke fase van de infectie.

6.2 Verspreiding in de wereld

Het virus komt wereldwijd voor. In de VS, waar de sero-epidemiologie van HHV-6(A/B) goed is beschreven, zijn cumulatieve incidenties gevonden van 77% op de leeftijd van 2 jaar [24] en bij gezonde volwassenen in Japan van meer dan 90%. [42]Cijfers over HHBV-6A zijn tot nu toe nog niet bekend aangezien de differentiatie tussen A en B voorheen moeilijk was. Om nog onbekende redenen wordt de klinische diagnose exanthema subitum vaker gesteld in Japan dan in andere landen. [10] HHV-7 komt over de hele wereld voor, alleen in Japan zijn lagere seroprevalentiecijfers van HHV-7 zijn gevonden. [43, 44]

6.3 Voorkomen in Nederland

Gegevens over het voorkomen in Nederland zijn schaars, maar het voorkomen in Nederland zal overeenkomen met de VS, Japan en andere westerse landen. [10]

Naar boven

7. Behandeling

Een koortswerend middel zoals paracetamol is meestal voldoende bij een immunocompetente patiënt. Antivirale middelen als nucleoside-analoga (ganciclovir (GCV), pyrofosfaatanalogon (foscarnet) en cidofovir zijn in vitro effectief tegen HHV-6(A/B). GCV is op dit moment het medicijn van eerste keuze bij personen met een verhoogde kans op ernstig beloop. [20,45] 

Naar boven

8. Primaire preventie

8.1 Immunisatie

8.1.1 Actieve immunisatie

Nog niet ter beschikking.

8.1.2 Passieve immunisatie

Niet van toepassing.

8.2 Algemene preventieve maatregelen

Er zijn geen bijzondere hygiënemaatregelen nodig. Ouders/verzorgers van kleine kinderenen medewerkers van kindercentra dienen in het algemeen hun handen goed te wassen. Speelgoed dient schoon gemaakt te worden als gezien is dat het in de mond is geweest. Serviesgoed dient niet gedeeld te worden. 

Naar boven

9. Maatregelen naar aanleiding van een geval

9.1 Bronopsporing

Niet nodig vanwege de hoge prevalentie van asymptomatische verspreiders in de algemene populatie. [39]

9.2 Contactonderzoek

Niet nodig vanwege de hoge prevalentie van asymptomatische verspreiders in de algemene populatie. [39]

9.3 Maatregelen ten aanzien van patiënt en contacten

Niet nodig vanwege de hoge prevalentie van asymptomatische verspreiders in de algemene populatie.[39]In ziekenhuizen moet een patiënt die verdacht wordt van exanthema subitum bij voorkeur met barrièreverpleging worden verzorgd.[39] Alleen indien er sprake is van immuno-incompetente contacten dient barrièreverpleging altijd gehandhaafd te worden.

9.4 Profylaxe

Geen.

9.5 Wering van werk, school, kinderdagverblijf en consultatiebureau

Niet nodig.

Naar boven

10. Overige activiteiten

10.1 Meldingsplicht

Geen.
Als zich in een instelling een of meerdere gevallen met klachten en symptomen passend bij de ziekteverwekker uit deze richtlijn voordoen, kan er sprake zijn van meldingsplicht op basis van artikel 26 Wet publieke gezondheid.

10.2 Inschakelen van andere instanties

Niet nodig.

10.3 Andere protocollen en richtlijnen

Niet beschikbaar.

10.4 Landelijk beschikbaar voorlichtings- en informatiemateriaal

• Informatiestandaard Infectieziekten (ISI), Zesde ziekte, zie www.rivm.nl/infectieziekten.
• LCI-draaiboek Gezondheidsrisico’s in een kindercentrum of peuterspeelzaal (0 tot 4 jarigen). Mei 2009, zie www.rivm.nl/infectieziekten.
• LCI-draaiboek Gezondheidsrisico’s in een basisschool en buitenschoolse opvang. Mei, 2009, zie www.rivm.nl/infectieziekten.

• NHG-Patiëntenfolders Kinderziekten met vlekjes, Kinderen met koorts.

10.5 Literatuur

1. Salahuddin, S.Z., et al., Isolation of a new virus, HBLV, in patients with lymphoproliferative disorders. Science, 1986. 234(4776): p. 596-601.
2. Gallo, R.C., A perspective on human herpes virus 6 (HHV-6). J Clin Virol, 2006. 37 Suppl 1: p. S2.
3. Schirmer, E.C., et al., Differentiation between two distinct classes of viruses now classified as human herpesvirus 6. Proc Natl Acad Sci U S A, 1991. 88(13): p. 5922-6.
4. Meigs, J., Roseola, Ch.I Rashes; Article III:615-618. In: A practical treatise on the diseases of children. Philadelphia: Lindsay and Blakiston, 2 ed. 1853.
5. Yamanishi, K., et al., Identification of human herpesvirus-6 as a causal agent for exanthem subitum. Lancet, 1988. 1(8594): p. 1065-7.
6. Frenkel, N., et al., Isolation of a new herpesvirus from human CD4+ T cells. Proc Natl Acad Sci U S A, 1990. 87(2): p. 748-52.
7. Pass, R.F., HHV6 and HHV7: persistence and vertical transmission. J Pediatr, 2004. 145(4): p. 432-5.
8. Tanaka, K., et al., Human herpesvirus 7: another causal agent for roseola (exanthem subitum). J Pediatr, 1994. 125(1): p. 1-5.
9. Ward, K.N., Human herpesviruses-6 and -7 infections. Curr Opin Infect Dis, 2005. 18(3): p. 247-52.
10. De Bolle, L., L. Naesens, and E. De Clercq, Update on human herpesvirus 6 biology, clinical features, and therapy. Clin Microbiol Rev, 2005. 18(1): p. 217-45.
11. ICTVdb, ICTVdb index van virussen http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ICTVdb/Ictv/fs_herpe.htm#Genus23 ICTV bezocht op 19-05-2009. 2009.
12. Leong, H.N., et al., The prevalence of chromosomally integrated human herpesvirus 6 genomes in the blood of UK blood donors. J Med Virol, 2007. 79(1): p. 45-51.
13. Pedersen, S.M. and P. Hollsberg, Complexities in human herpesvirus-6A and -6B binding to host cells. Virology, 2006. 356(1-2): p. 1-3.
14. Santoro, F., et al., Interaction of glycoprotein H of human herpesvirus 6 with the cellular receptor CD46. J Biol Chem, 2003. 278(28): p. 25964-9.
15. Santoro, F., et al., CD46 is a cellular receptor for human herpesvirus 6. Cell, 1999. 99(7): p. 817-27.
16. Arbuckle, J.H., et al., The latent human herpesvirus-6A genome specifically integrates in telomeres of human chromosomes in vivo and in vitro. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010. 107(12): p. 5563-8.
17. Flamand, L., et al., Review, part 1: Human herpesvirus-6-basic biology, diagnostic testing, and antiviral efficacy. J Med Virol, 2010. 82(9): p. 1560-8.
18. Hall, C.B., et al., Transplacental congenital human herpesvirus 6 infection caused by maternal chromosomally integrated virus. J Infect Dis, 2010. 201(4): p. 505-7.
19. Hall, C.B., et al., Congenital infections with human herpesvirus 6 (HHV6) and human herpesvirus 7 (HHV7). J Pediatr, 2004. 145(4): p. 472-7.
20. Tanaka-Taya, K., et al., Human herpesvirus 6 (HHV-6) is transmitted from parent to child in an integrated form and characterization of cases with chromosomally integrated HHV-6 DNA. J Med Virol, 2004. 73(3): p. 465-73.
21. Cohen, J., Ch.140 Human herpesvirus types 6 and 7. In: Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. Churchill Livingstone. Vol. 2. 2009.
22. Hall, C.B., et al., Characteristics and acquisition of human herpesvirus (HHV) 7 infections in relation to infection with HHV-6. J Infect Dis, 2006. 193(8): p. 1063-9.
23. Ward, K.N., The natural history and laboratory diagnosis of human herpesviruses-6 and -7 infections in the immunocompetent. J Clin Virol, 2005. 32(3): p. 183-93.
24. Zerr, D.M., et al., A population-based study of primary human herpesvirus 6 infection. N Engl J Med, 2005. 352(8): p. 768-76.
25. Clark, D.A., Human herpesvirus 6. Rev Med Virol, 2000. 10(3): p. 155-73.
26. Hall, C.B., et al., Human herpesvirus-6 infection in children. A prospective study of complications and reactivation. N Engl J Med, 1994. 331(7): p. 432-8.
27. Tohyama, M., et al., Association of human herpesvirus 6 reactivation with the flaring and severity of drug-induced hypersensitivity syndrome. Br J Dermatol, 2007. 157(5): p. 934-40.
28. Heymann, D., Exanthema subitum. In: Control of communicable diseasses manual. 18th ed. Washington, DC: American Public Health Association, 2004: 199-201.
29. Fotheringham, J., et al., Detection of active human herpesvirus-6 infection in the brain: correlation with polymerase chain reaction detection in cerebrospinal fluid. J Infect Dis, 2007. 195(3): p. 450-4.
30. Moore, F.G. and C. Wolfson, Human herpes virus 6 and multiple sclerosis. Acta Neurol Scand, 2002. 106(2): p. 63-83.
31. Shiohara, T., M. Inaoka, and Y. Kano, Drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS): a reaction induced by a complex interplay among herpesviruses and antiviral and antidrug immune responses. Allergol Int, 2006. 55(1): p. 1-8.
32. Harris, R.C., Long-term effects of human herpesvirus 6 infection. Pediatrics, 2008. 122(3): p. 679.
33. Johansson, S., et al., Infection with Parvovirus B19 and Herpes viruses in early pregnancy and risk of second trimester miscarriage or very preterm birth. Reprod Toxicol, 2008. 26(3-4): p. 298-302.
34. Gompels, U., Human herpesviruses 6 and 7. In: Mahy BWJ, Van Regenmortel MHV. Encyclopedia of Virology: 498-505. 3rd ed. Encyclopedia of Virology, ed. M. BWJ and v.M. Regenmortel. 2008: Elsevier.
35. Akashi, K., et al., Brief report: severe infectious mononucleosis-like syndrome and primary human herpesvirus 6 infection in an adult. N Engl J Med, 1993. 329(3): p. 168-71.
36. Ward, K.N., et al., Neuroinvasion during delayed primary HHV-7 infection in an immunocompetent adult with encephalitis and flaccid paralysis. J Med Virol, 2002. 67(4): p. 538-41.
37. Boutolleau, D., H. Agut, and A. Gautheret-Dejean, Human herpesvirus 6 genome integration: a possible cause of misdiagnosis of active viral infection? J Infect Dis, 2006. 194(7): p. 1019-20; author reply 1021-3.
38. Hall, C.B., et al., Chromosomal integration of human herpesvirus 6 is the major mode of congenital human herpesvirus 6 infection. Pediatrics, 2008. 122(3): p. 513-20.
39. Luppi, M., et al., Three cases of human herpesvirus-6 latent infection: integration of viral genome in peripheral blood mononuclear cell DNA. J Med Virol, 1993. 40(1): p. 44-52.
40. Ward, K.N., et al., Human herpesviruses-6 and -7 each cause significant neurological morbidity in Britain and Ireland. Arch Dis Child, 2005. 90(6): p. 619-23.
41. Ward, K.N., Infections due to the herpesvirus group in immunocompromised patients. Curr Opin Infect Dis, 1998. 11(4): p. 425-30.
42. Okuno, T., et al., Seroepidemiology of human herpesvirus 6 infection in normal children and adults. J Clin Microbiol, 1989. 27(4): p. 651-3.
43. Krueger, G.R., et al., Comparison of seroprevalences of human herpesvirus-6 and -7 in healthy blood donors from nine countries. Vox Sang, 1998. 75(3): p. 193-7.
44. Ranger, S., et al., Seroepidemiology of human herpesvirus-6 in pregnant women from different parts of the world. J Med Virol, 1991. 34(3): p. 194-8.
45. Komaroff, A.L., et al., Highlights from 5th International Conference on HHV-6 and -7. Herpes, 2006. 13(3): p. 81-2.

11. Wijzigingen

Richtlijn vastgesteld maart 2011
Goedgekeurd Gezondheidsraad december 2012.

Naar boven